具有DNA插入作用的雙核和四核銅(II)配合物的合成、結(jié)構(gòu)及活性研究.pdf

1、繼順鉑抗癌活性的發(fā)現(xiàn)及其成功運(yùn)用于臨床之后,設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)新型具有抗癌活性的金屬配合物藥物,是無(wú)機(jī)藥物化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。許多抗癌藥物是以DNA為作用靶點(diǎn)的,研究金屬配合物與DNA相互作用,對(duì)合理設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物及研究藥物作用機(jī)理具有重要意義。本文以尋找具有廣譜、高效、低毒的抗癌活性的金屬配合物為主要目標(biāo),分別選取兩種不對(duì)稱(chēng)N’N’-雙(取代)草酰胺作為橋聯(lián)配體,設(shè)計(jì)合成了一系列不對(duì)稱(chēng)草酰胺多核配合物,并培養(yǎng)得到6個(gè)新型配合物單晶,用X

2、-射線(xiàn)衍射法對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征,且較為系統(tǒng)地研究了其與DNA的相互作用和細(xì)胞毒活性,具體研究?jī)?nèi)容包括以下幾方面:
　　1、草酰胺橋聯(lián)多核配合物的合成及結(jié)構(gòu)解析:分別以N-(2-羧基苯氨基)-N’-(2-氨基-2-甲基乙基)草酰胺(H30xbm)和N-(2-羧基苯氨基)-N’-(羥丙基)草酰胺(H30xbpa)作為橋基配體,以1,10-菲噦啉(phen),2,2’-聯(lián)吡啶(bpy)為端基配體,通過(guò)變換金屬鹽和溶劑,設(shè)計(jì)合成并培養(yǎng)得到

3、了6個(gè)新型草酰胺多核配合物單晶:其中雙核配合物三個(gè)[Cu2(oXbm)(bpy)(H2O)2](pic)(1),[Cu2(oxbm)(phen)(H2O)(CH3OH](pic)(2),[Cu2(oxbpa)(bpy)(CH3OH](pic)·(CH3OH)(3),四核配合物三個(gè)[Cu4(oxbm)2(phen)2](NO3)2·(H2O)6(4),[Cu4(oxbpa])2(phen)2](ClO4)2·(H2O)4(5),[Cu4(

4、oxbpa)2(bpy)2](NO3)2·(H2O)4(6)。并主要以單晶X-射線(xiàn)衍射,輔助以元素分析、電子光譜、摩爾電導(dǎo)、紅外光譜等多種技術(shù)對(duì)配合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析和表征,探討了影響配合物結(jié)構(gòu)的因素以及氫鍵、π-π堆積等分子間弱相互作用對(duì)配合物的晶體結(jié)構(gòu)和超分子構(gòu)筑的影響。
　　2、配體及配合物與DNA相互作用的研究:采用紫外吸收光譜法,熒光光譜法,循環(huán)伏安法以及粘度法研究了上述配體及配合物與鯡魚(yú)精DNA(HS-DNA)分子之間

5、的相互作用;并且還分析了橋基配體、端基配體種類(lèi)等對(duì)配合物與HS-DNA相互作用的影響。研究結(jié)果表明:兩個(gè)配體和六個(gè)配合物均以插入方式與HS-DNA分子發(fā)生作用,上述化合物與HS-DNA分子的作用強(qiáng)弱順序?yàn)?H30xbpa＞H3oxbm;(2)＞(3)＞(1);(5)＞(4)＞(6)。
　　3、配合物體外細(xì)胞毒活性的研究:采用SRB法研究了配合物(1)-(6)對(duì)人肝癌細(xì)胞(SMMC-7721)和人肺腺癌細(xì)胞(A549)兩種腫瘤細(xì)胞株

6、的體外細(xì)胞毒活性,發(fā)現(xiàn)所測(cè)的6個(gè)配合物對(duì)SMMC-7721和A549都具有不同程度的抑制作用,其半數(shù)抑制濃度(IC50)均在38μg/mL以下,其中配合物(4)和(5)的活性最強(qiáng),對(duì)兩種腫瘤細(xì)胞株的IC50可達(dá)到23～38 ng/mL范圍內(nèi)。并初步探究了配合物的細(xì)胞毒活性與DNA鍵合活性的關(guān)系。
　　本論文的研究工作豐富了草酰胺類(lèi)配合物的研究?jī)?nèi)容,為尋找高效、低毒、具有抗腫瘤活性的新型橋聯(lián)多核配合物提供了化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ),且對(duì)深入研究