Glide打分函數(shù)中蛋白間打分噪音的發(fā)現(xiàn)和修正.pdf

1、極少小分子藥物在與其靶點(diǎn)蛋白相互作用中具有足夠的專一選擇性。藥物與非預(yù)期的非靶點(diǎn)蛋白結(jié)合常常導(dǎo)致副作用，但偶爾也引發(fā)一些新的治療作用。因此，識別化合物的非靶點(diǎn)蛋白對于評價該化合物的研發(fā)潛力具有重要意義。在計算生物學(xué)中，反向?qū)拥姆椒梢灶A(yù)測化合物的靶點(diǎn)蛋白。反向?qū)邮褂靡粋€化合物(誘餌)對蛋白質(zhì)庫(獵物)進(jìn)行虛擬篩選，這與正常對接過程中使用蛋白質(zhì)(誘餌)對小分子庫(獵物)進(jìn)行篩選相反。
　　 本研究發(fā)現(xiàn)，在反向?qū)舆^程中對打分函

2、數(shù)的針對性優(yōu)化能夠提高靶點(diǎn)蛋白預(yù)測的準(zhǔn)確性。本研究選擇的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集Astex Diverse數(shù)據(jù)集是一個含有85個配體-受體蛋白復(fù)合物，且結(jié)構(gòu)多樣性的高質(zhì)量數(shù)據(jù)集。對接軟件Glide中的“標(biāo)準(zhǔn)精度”模式下的打分函數(shù)GlideScore，能夠精確重復(fù)該數(shù)據(jù)集中58個配體小分子-受體蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)合構(gòu)象。但在針對這58個復(fù)合物的反向?qū)舆^程中，GlideScore只能夠正確識別57％的配體小分子-受體蛋白關(guān)系。其原因可能是GlideSc

3、ore對某些蛋白過高或者過低的打分，即GlideScore存在不同蛋白之間的噪音。分析成功和失敗的反向?qū)永影l(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)特性“Balance”與反向?qū)拥慕Y(jié)果強(qiáng)烈相關(guān)?！癇alance”為靶點(diǎn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)的疏水性面積和親水性面積之間的比值。通過引入一個以“Balance”為核心的修正項，能將小分子靶點(diǎn)蛋白的預(yù)測準(zhǔn)確性提高27％(從57％提升至72％)。新的打分函數(shù)命名為BCGlideScore，它在另一個同質(zhì)的額外測試集上也能以類似的

4、幅度提高反向?qū)拥臏?zhǔn)確率29％(從47％提升至60％)。分析發(fā)現(xiàn)，BCGhdeScore的三個特性與提高反向?qū)訙?zhǔn)確率有關(guān)：加入的修正項能夠減少“蛋白間”的噪音；加入修正項后的BCGlideScore與“Balance”之間的相關(guān)性減少；修正項可能代表了一個粗糙的蛋白質(zhì)熵的變化的估計。
　　 “額外精度”模式為Glide中的另一個分子對接模式。該模式中的構(gòu)象搜索算法和打分函數(shù)是為了更好的估計配體-受體蛋白親和力而優(yōu)化。使用與“標(biāo)

5、準(zhǔn)精度”模式類似的分析流程發(fā)現(xiàn)，“額外精度”模式中獲得最高反向?qū)訙?zhǔn)確率的打分函數(shù)XPEmodelScore同樣存在“蛋白間”的噪音，但是由于候選小分子和蛋白特性種類和數(shù)量有限，沒能成功發(fā)現(xiàn)與XPEmodelScore中“蛋白間”噪音強(qiáng)烈相關(guān)的特性，也就不能修正XPEmodelScore。我們提出相互作用的指紋描述有很大的潛能用來修正“蛋白間”噪音。另外，盡管顯著提高打分函數(shù)與親和力之間的相關(guān)性，能夠提高化合物庫篩選與蛋白質(zhì)庫篩選的準(zhǔn)確

6、性。但是，我們的結(jié)果顯示XPGlideScore與親和力的相關(guān)性稍高于標(biāo)準(zhǔn)模式下的GlideScore，但與GlidcScore57％的反向?qū)訙?zhǔn)確率相比，XPGlideScore并不能很好的預(yù)測靶點(diǎn)(僅僅22％的正確率)，這表示少量的提高打分函數(shù)與親和力之間的相關(guān)性，未必能夠轉(zhuǎn)化成蛋白質(zhì)庫篩選準(zhǔn)確性的提高。
　　 本研究還發(fā)現(xiàn)，分子對接中三個打分目標(biāo)(預(yù)測最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象、預(yù)測能夠與受體蛋白結(jié)合的小分子和預(yù)測小分子靶點(diǎn)蛋白)分別側(cè)

7、重于配體-受體蛋白結(jié)合的不同方面。因此，為各自不同的目標(biāo)開發(fā)專門的打分函數(shù)將會是可行和更加有效的。盡管能夠滿足所有目標(biāo)的“全能”打分函數(shù)是存在的，但這種打分函數(shù)往往需要很大的計算量。而為不同的打分目的開發(fā)專門的功能，能夠為每個專門的功能減少對精確度要求而減少計算量。同時，準(zhǔn)備更全面，更有代表性的數(shù)據(jù)集來訓(xùn)練和測試更多專門的打分函數(shù)可能更加容易。因此，將打分目標(biāo)分開可能是發(fā)展更加簡單但更有效的打分系統(tǒng)的關(guān)鍵。
　　 這是目前首次對