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文檔簡介
1、類固醇激素受體輔激活子(steroidreceptorcoactivator,SRC)作為一類轉錄協(xié)同因子,能夠與多種轉錄因子相互作用并增強其轉錄活性。SRC-3是SRC家族(SRC-1/NCoA1、SRC-2/GRIP/TIF2、SRC-3/AIB1/ACTR/pCTP/RAC3/TRAM-1)的一員。SRC-3基因敲除會導致小鼠發(fā)育延遲、雌鼠乳腺泡萎縮,并導致對雌激素和孕酮的部分耐受性。SRC-3在腫瘤細胞發(fā)生發(fā)展的過程中也起到了重
2、要的作用,其既有癌基因的作用,又有腫瘤抑制因子的功效,具體取決于所在細胞與依靠的信號通路。此外,SRC-3對于能量和脂類代謝具有促進作用,并且SRC-3對炎癥反應也具有抑制作用。 盡管SRC-3的許多生理功能已經(jīng)被揭示了出來,但其在肝細胞增殖、肝臟藥物代謝、肝損傷與纖維化中的作用仍未見報道。組成型雄烷受體(constitutiveandrostanereceptor,CAR)是肝臟藥物代謝的主要調(diào)控因子。在本文的研究中,我們發(fā)現(xiàn)
3、SRC-3基因敲除削弱了CAR受體的強激活劑1,4-疊[2-(3,5-二氯吡啶基氧基)]-苯(TCPOBOP)誘導的肝細胞增殖與撲熱息痛(acetaminophen,APAP)肝毒性。我們還發(fā)現(xiàn)SRC-3基因敲除小鼠肝臟內(nèi)CAR受體mRNA的表達量發(fā)生了顯著下降,提示SRC-3可能在肝細胞CAR受體表達的調(diào)控中也有一定作用。實驗結果表明,SRC-3基因敲除小鼠肝組織內(nèi)TCPOBOP誘導CAR激活CYP1A2、CYP3A11、及GSTpi
4、等基因mRNA表達的能力明顯降低。因此我們認為轉錄協(xié)同因子SRC-3參與了肝細胞內(nèi)對CAR受體活力的調(diào)控,SRC-3的缺失會削弱APAP的肝毒性作用。此外我們還發(fā)現(xiàn)在四氯化碳誘導的急性肝損傷中,SRC-3基因敲除小鼠急性肝損傷的程度要小于野生型小鼠,恢復速度也比野生型小鼠快;但SRC-3的缺失不影響四氯化碳誘導的肝纖維化。 綜上所述,本文研究了SRC-3在肝細胞增殖、肝臟藥物代謝、肝損傷等重要過程中所起的作用,這為尋找更為安全有
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