腫瘤抑制基因啟動子甲基化及轉錄表達與肺癌相關性研究.pdf

1、南華大學碩士學位論文腫瘤抑制基因啟動子甲基化及轉錄表達與肺癌相關性研究姓名：余宗濤申請學位級別：碩士專業(yè)：生物化學與分子生物學指導教師：袁亞莉200705014中文摘要肺癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，近年來肺癌發(fā)病率、死亡率在世界范圍內均有較大幅度的增長，究其原因是因為人們對肺癌的發(fā)病機制尚未徹底了解，缺乏有效的防治措施。因此，徹底揭示肺癌的發(fā)生發(fā)展機制，以便對其進行有效的早期預警、早期診斷、早期防治顯得尤為重要。研究資料表明：DNA甲

2、基化機制參與了腫瘤的發(fā)生。甲基化是指DNA在甲基轉移酶催化下，將甲基基團CH3加到胞嘧啶環(huán)的第5碳原子上形成5甲基胞嘧啶（5mC），多發(fā)生于基因啟動子區(qū)CpG島。真核細胞的DNA甲基化是抑制基因活性的一種重要機制，其改變了蛋白和DNA的相互作用，導致染色體結構的改變，降低基因的轉錄。并且有證據提示DNA甲基化發(fā)生在細胞惡變之前，因此檢測DNA啟動子區(qū)是否發(fā)生了高甲基化有助于早期發(fā)現突變細胞。脆性組氨酸三聯體基因(Fragilehisti

3、dinetraidFHIT)是1996年由Ohta等用定位克隆技術及外顯子捕獲法在3p14.2發(fā)現的一種抑癌基因。在人類肺癌、胃腸道癌、乳腺癌等多種實體瘤中都存在FHIT基因轉錄產物及蛋白表達的缺失。但FHIT基因的失活機制不同于經典的抑癌基因，其在大多數腫瘤中只出現純合子或雜合子的缺失，只有極少數腫瘤可檢測到點突變，因此人們將研究目光轉向FHIT基因啟動子甲基化區(qū)域，但國內外文獻中關于FHIT基因啟動子區(qū)甲基化與肺癌關系的研究則較少。

4、RASSF1A(Rasassociationdomainfamily1A)基因，是最近克隆出的一種基因，定位于3p21.3。RASSFIA在多種人類腫瘤中因其啟動子區(qū)CpG島甲基化而發(fā)生表達失活。在RASSFIA基因敲除的小鼠傾向于易自然發(fā)生腫瘤，隨著年齡增長，更易患肺腺癌及惡性血液性疾病。盡管對RASSF1A功能沒有完全清楚，但已證明其參與細胞凋亡，微管穩(wěn)定及有絲分裂的調節(jié)。PTEN(phosphatasetensinhomology

5、donchromosometen張力蛋白同源的磷酸酶基因)是1997年發(fā)現的抑癌基因，具有與磷酸酶、彈力蛋白同源序列，是雙重特異性磷酸酶。PTEN的功能包括：拮抗PI3K的作用，對細胞起增殖負調控作用；PTEN抑制細胞遷移、鋪展和局部粘附；PTEN可以顯著下調MMPs、IGFs、VEGF的表達。PTEN活性的改變與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉移有著密切關系。PTEN表達缺失的機制包括PTEN基因突變和啟動子甲基化，PTEN突變可見于罕見的