CK5-6蛋白在不同分子類型乳腺癌的表達(dá)及臨床意義.pdf

1、乳腺癌是女性最常發(fā)生的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重地?fù)p害著廣大婦女們的身體及心理健康。自2000年以來，中國地區(qū)乳腺癌發(fā)病率一直呈持續(xù)上升的趨勢。乳腺癌這種腫瘤疾病，從分子水平上來說，它是一種高度異質(zhì)性的疾病。盡管一些乳腺癌表現(xiàn)出相同的組織學(xué)分型，但它們在分子遺傳學(xué)改變方面和在藥物治療反應(yīng)及預(yù)后都會有差別。由于乳腺癌發(fā)病機(jī)理的多樣性，對乳腺癌的治療也已從純粹的手術(shù)治療發(fā)展到手術(shù)聯(lián)合化療、放療及生物學(xué)治療的綜合治療，從以前人們認(rèn)為的“標(biāo)準(zhǔn)化”治療發(fā)

2、展到針對患者腫瘤特性的個體化的治療。分子靶向藥物在乳腺癌這種腫瘤個體化治療的過程中當(dāng)然是必不可少的。雌激素受體(Estrogen receptor，ER)、孕激素受體(Progesterone receptor, PR)、 C-erbB-2(Human epidermal growth factorreceptor-2，Her-2)是迄今為止致癌機(jī)制研究最清楚的幾個受體蛋白，以它們?yōu)榘袠?biāo)的分子靶向藥物在臨床應(yīng)用中也最為成功。乳腺癌病理分

3、型也順應(yīng)臨床治療需求從傳統(tǒng)的組織形態(tài)學(xué)分型轉(zhuǎn)為組織形態(tài)學(xué)與分子變異相結(jié)合的分子病理分型。在從傳統(tǒng)組織分型上來說，乳腺癌被分為原位性乳腺癌和浸潤癌性乳腺癌，又根據(jù)浸潤部位的不同分為浸潤性導(dǎo)管癌與浸潤性小葉癌。這種組織分型在相當(dāng)長一段時間內(nèi)在指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇乳腺癌治療方案及推測其預(yù)后方面發(fā)揮著主導(dǎo)作用，是分子分型的基礎(chǔ)。目前，根據(jù)免疫組織化學(xué)方法檢測乳腺癌相關(guān)受體蛋白ER、PR、Her-2的表達(dá)，將乳腺癌分為管腔A型(Luminal A)[

4、ER(+)或PR（+）且HER-2（-）]，管腔B型(Luminal B)[ER(+)或PR(+)且HER-2(+)]，HER-2過表達(dá)型[ER（-）、PR（-）且HER-2(+)與ER（-）及PR（-）且HER-2（-）的所謂三陰乳腺癌。在這一分子病理分型的基礎(chǔ)上，有針對性地指導(dǎo)選用分子靶向藥物，進(jìn)行個體化分子靶向治療，延長患者生存時間，提高了患者的生活質(zhì)量。近年來，臨床上又將所謂三陰乳腺癌依據(jù)腫瘤細(xì)胞是否表達(dá)CK5/6分為:基底細(xì)胞

5、樣型（basal-like）[ER（-）、PR(-)且HER-2（-）CK5/6(+)]與正常乳腺樣(normal breast-like)型[ER（-）、PR（-）且HER-2（-）、CK5/6（-）]兩個分子亞型。
　　CK5/6是屬于細(xì)胞角蛋白的一種，它是屬于大分子量的蛋白，它在上皮細(xì)胞基底層上面是有它的特異表達(dá)的，它的功能就是維護(hù)上皮細(xì)胞的形態(tài)完整性。基底細(xì)胞樣型乳腺癌的特征性標(biāo)志物就是CK5/6蛋白。用免疫組化的方法顯示

6、CK5/6在正常乳腺導(dǎo)管上皮外層上表達(dá)，有文獻(xiàn)報道表達(dá)CK5/6的乳腺癌患者的生存期時比較短的。
　　本研究應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測235例手術(shù)切除乳腺癌組織的CK5/6與ER、PR、HER-2蛋白表達(dá)情況，通過分析CK5/6蛋白表達(dá)與患者年齡、TNM分期、腫瘤大小、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、神經(jīng)侵犯情況、脈管侵犯情況等臨床病理參數(shù)關(guān)系以及與ER、PR、HER2及細(xì)胞增殖標(biāo)志Ki67蛋白表達(dá)關(guān)系，探討CK5/6表達(dá)在乳腺癌分子病

7、理分型中的臨床意義。
　　方法:選取大連市第三人民醫(yī)院病理科2011年11月至2013年11月3年期間病理診斷明確的手術(shù)切除乳腺癌標(biāo)本235例，患者均為女性;年齡24-84歲，≤57歲患者164例，＞57歲患者71例;在組織學(xué)類型方面:其中原位癌標(biāo)本3例、浸潤性導(dǎo)管癌標(biāo)本191例、浸潤性小葉癌標(biāo)本21例、其它類型的浸潤性癌標(biāo)本20例;從組織學(xué)分級方面:1級標(biāo)本32例、2級標(biāo)本133例和3標(biāo)本級70例;無淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移(N0)132例

8、、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1-3枚(N1)61例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4--9枚(N2)20例與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10枚或以上(N3)22例;TNM分期Ⅰ期74例、Ⅱ期114例、Ⅲ期47例與Ⅳ期0例;腫瘤大小:T1(≤2cm)116例、T2(2-5cm)90例、T3(＞5cm)13例與T4（侵犯胸壁或皮膚）16例。乳腺癌分子分型管腔A型160例、管腔B型12例、Her-2+型17例與三陰乳腺癌46例。
　　利用x2檢驗的方法，對所有的實驗數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析，以P＜

9、0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。統(tǒng)計學(xué)處理用SPSS19.0統(tǒng)計軟件完成。
　　結(jié)果
　　一、臨床病理參數(shù)與CK5/6蛋白表達(dá)之間的關(guān)系
　　在235例乳腺癌病例中，CK5/6病例30例，陰性205例，CK5/6陽性率為12.8％。CK5/6陽性表達(dá)率:
　　1.在≤57歲與＞57歲組分別為13.4％(22/164)、11.3％(8/71)，統(tǒng)計學(xué)上兩組無顯著差異的(P=0.651)。
　　2.腫瘤TNM分期中Ⅰ期

10、、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期組的分別為8.1％(6/74)、16.7％(19/114)、10.6％(5/47)與0％(0/0)，統(tǒng)計學(xué)上各組間是無顯著差異的(P=0.203)。
　　3.在腫瘤大小T1、T2、T3與T4組分別為8.6％(10/116)、20％(18/90)、7.7％(1/13)與6.3％(1/16)，統(tǒng)計學(xué)上各組間是無顯著差異的(P=0.074)。
　　4.在淋巴結(jié)N0、N1、N2、與N3組中分別為14.4％(19/1

11、32)、11.5％(7/61)、10％(2/20)和9.0％(2/22)的陽性率，統(tǒng)計學(xué)上各間是無顯著差異的(P=0.847)。
　　5.在組織學(xué)分級Ⅰ級、Ⅱ級與Ⅲ級的分別為3.1％(1/32)、10.5％(14/133)和21.4％(15/70)，3級的陽性率明顯比Ⅰ級和Ⅱ級高，在統(tǒng)計學(xué)上差異是顯著的(P=0.018);
　　6.組織學(xué)類型中浸潤性小葉癌、原位癌、浸潤型導(dǎo)管癌和其它類型浸潤性癌的分別為4.8％(1/21)、

12、0％(0/3)、13.1％(25/191)與20％(4/20)，在各組之間統(tǒng)計學(xué)上是無顯著差異的(P=0.457)。
　　7.無脈管侵犯者和有侵犯組為13.4％(13/97)和12.3％(17/138)，在兩者之間統(tǒng)計學(xué)上是無顯著差異的(P=0.478);
　　8.無神經(jīng)侵犯者和有侵犯者分別為13.6％(27/99)和8.3％(3/36)，在兩者之間統(tǒng)計學(xué)上是無顯著差異的(P=0.386)。
　　二、乳腺癌中CK5/6

13、的表達(dá)與ER、PR、HER2的關(guān)系
　　1.CK5/6在ER（-）與(+)組分別為30.4％(21/69)和5.4％(9/166)，陰性組遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于陽性組(P=0.000)。
　　2.CK5/6在PR陰性與陽性組分別為22.1％(21/95)的陽性率和6.4％(9/140)的陽性率，陰性組遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于陽性組(P=0.000)。
　　3.CK5/6在HER2陰性與陽性組分別為12.3％(25/206)和17.2％(5/29);

14、兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)上的意義(P=0.440)。
　　4.CK5/6在Ki67陰性與陽性組分別為7.1％(9/126)和19.3％(21/109)，陽性組明顯大于陰性組(P=0.005)。
　　三、分子分型與CK5/6在乳腺癌中的表達(dá)之間的關(guān)系
　　CK5/6在管腔A型、管腔B型、HER2過表達(dá)型、三陰型陽性表達(dá)率分別為3.8％(6比160)、33.3％（4比12）、5.9％（1比17）、41.3％（19比46），各組