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文檔簡(jiǎn)介
1、糖尿病腎病(Diabetic nephropathy,DN)是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥,是導(dǎo)致終末期腎病的重要原因。其發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明,一般認(rèn)為它與高血糖、多元醇.肌醇代謝異常、氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)障礙、凝血機(jī)制障礙、蛋白的非酶促糖基化等多種因素協(xié)同作用有關(guān)。糖尿病腎病重要的病理改變之一就是細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)的堆積。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(Transformin growthfactorβ1,
2、TGF-β1)和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(Connective tissue growth factor,CTGF)目前已被公認(rèn)為是包括糖尿病腎小球硬化在內(nèi)的多種纖維化病變發(fā)病機(jī)制中的驅(qū)動(dòng)因子,是抗纖維化治療的有效靶點(diǎn)。研究證實(shí),轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成和沉積,減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解,其過(guò)度表達(dá)可引起腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化。結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)是TGF-β1的下游效應(yīng)介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)CTGF不介導(dǎo)TGF-β1
3、的抗增殖和抗炎作用,僅介導(dǎo)TGF-β1過(guò)度表達(dá)時(shí)促細(xì)胞外基質(zhì)合成的作用。它可以通過(guò)自分泌與旁分泌的形式,刺激腎小球系膜細(xì)胞和其他腎臟固有細(xì)胞的增殖,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的堆積,參與著腎小球肥大、腎小球硬化以及間質(zhì)纖維化。 基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMPs)主要起到降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用?;|(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9,MMP-9)又稱明膠酶B,是MMPs
4、家族的主要成員之一,其作用底物主要是IV、V、VII、X型膠原、明膠以及彈性纖維。MMP-9以酶原形式分泌,必須激活后才能降解膠原及其它基質(zhì)蛋白。普遍認(rèn)為是纖溶酶原在纖溶酶原激活物的作用下活化為纖溶酶,后者以級(jí)聯(lián)放大的瀑布效應(yīng)激活MMP-9而導(dǎo)致基質(zhì)降解。 腹腔注射鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)可在短時(shí)間內(nèi)建立糖尿病大鼠模型,并出現(xiàn)糖尿病腎臟損害。本文以此模型為基礎(chǔ),探討糖尿病腎病早期結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金
5、屬蛋白酶-9的表達(dá)以及自擬中藥寶腎方治療糖尿病腎病的機(jī)制。 目的: 本研究以自擬中藥寶腎方湯劑干預(yù)實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠,應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)對(duì)照組(C組)、糖尿病組(D組)、糖尿病寶腎方治療組(DB組)腎組織CTGF和MMP-9表達(dá)水平,并檢測(cè)各組大鼠的生化指標(biāo),探討自擬中藥寶腎方湯劑保護(hù)腎臟的作用機(jī)理,為臨床防治糖尿病腎病提供實(shí)驗(yàn)性理論依據(jù)。 方法: 將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wistar大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組(C組)、糖尿病
6、組(D組)、糖尿病寶。腎方治療組(DB組)。對(duì)照組大鼠腹腔注射枸櫞酸緩沖液(假造模),糖尿病組大鼠腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)建立糖尿病大鼠模型,糖尿病寶腎方治療組是在建立糖尿病模型基礎(chǔ)上給予寶腎方湯劑灌胃。在實(shí)驗(yàn)8周后,各組大鼠留取血、尿以及腎臟標(biāo)本,觀察三組大鼠腎重(Weight of kidney)、體重(Bodyweight)、24小時(shí)尿蛋白(24hUpro)、血糖(Glu)、膽固醇(CHO)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)
7、以及腎組織病理學(xué)變化;并通過(guò)免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)各組大鼠腎組織中CTGF和MMP-9的表達(dá)情況。 結(jié)果: 和對(duì)照組相比,糖尿病組腎組織CTGF蛋白表達(dá)明顯升高[(0.234±0.009)vs(0.146±0.007),P<0.01],而MMP-9蛋白表達(dá)明顯降低[(0.146±O.006)vs(0.236±0.007),P<0.01],腎臟肥大指數(shù)、24小時(shí)尿蛋白、血糖、膽固醇、尿素氮、血肌酐明顯升高(P<0.01);和
8、糖尿病組相比,寶腎方治療組腎組織CTGF蛋白表達(dá)降低[(0.194±0.008)vs(0.234±0.009),P<0.01],而MMP-9蛋白表達(dá)升高[(0.175±0.007)vs(0.146±0.006),P<0.01],腎臟肥大指數(shù)降低(P<0.05),24小時(shí)尿蛋白、膽固醇、尿素氮、血肌酐也降低(P<0.01)。 結(jié)論: 自擬寶腎方對(duì)糖尿病大鼠腎臟具有保護(hù)作用,其機(jī)制可能與影響腎組織CTGF和MMP-9的表達(dá)有
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