一個(gè)Leber氏遺傳性視神經(jīng)萎縮家系的分子遺傳學(xué)分析.pdf

1、Leber氏遺傳性視神經(jīng)萎縮（Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）是一種主要累及青年人的常見眼科疾病，平均發(fā)病年齡27歲-34歲，但也有小于1歲或大于70歲發(fā)病的。患者一般表現(xiàn)為急性或亞急性的視覺損失，先是涉及一側(cè)眼，后發(fā)展到雙側(cè)眼的高度近視甚至視覺完全喪失。臨床檢查患者視野中心暗點(diǎn)、視神經(jīng)乳頭周圍血管屈張。分子水平上的研究發(fā)現(xiàn)線粒體基因組（mtDNA）的突變是導(dǎo)致該病發(fā)生的主要原因。198

2、8年Wallance等首次對(duì)LHON患者的線粒體DNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)線粒體基因組上11778位點(diǎn)發(fā)生G>A的堿基改變，該改變?cè)斐删幋a氨基酸由Arg變成His，該改變位于線粒體基因組的ND4基因區(qū)域。后來又發(fā)現(xiàn)了ND1G3460A、ND6T14484C兩個(gè)位點(diǎn)的突變，這些區(qū)域高度保守，突變可以引起編碼線粒體呼吸鏈上的復(fù)合物Ⅰ蛋白亞基的改變，從而影響線粒體的功能。在超過95％的LHON家系中發(fā)現(xiàn)了這三個(gè)突變位點(diǎn)的出現(xiàn)，被稱為原發(fā)性突變。外顯不全

3、和性別偏向（男性比女性發(fā)病率高）是LHON 疾病兩個(gè)主要特點(diǎn)。另外還發(fā)現(xiàn)了幾十個(gè)次級(jí)突變，次級(jí)突變的存在對(duì)攜帶原發(fā)性突變具有修飾作用，提高患者的表現(xiàn)度。目前對(duì)于LHON的發(fā)病機(jī)制還不是完全清楚。
　　 為了進(jìn)一步揭示在中國(guó)人群中LHON的分子機(jī)制，我們?cè)谏綎|省收集并鑒定一個(gè)視神經(jīng)萎縮家系。先證者臨床檢查，發(fā)現(xiàn)雙眼視神經(jīng)萎縮，右眼黃斑區(qū)有點(diǎn)狀滲出，而左眼后極視網(wǎng)膜未見出血滲出。家系調(diào)查：該家系4代30人，有臨床表現(xiàn)者7人，5女2男

4、，由于第四代年齡較小，還不能確定是否發(fā)病，該家系出現(xiàn)外顯不全現(xiàn)象。
　　 首先對(duì)先征者的3個(gè)線粒體原發(fā)突變位點(diǎn)進(jìn)行突變檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)先證者的線粒體基因組中存在m.G11778A（p.R340H）這一常見的原發(fā)性突變。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)1個(gè)常見次級(jí)突變m.T3394C（p.Y30H）、2 不常見的次級(jí)突變m.C3497T（p.A64V）和m.C3571T（p.L89F），這三個(gè)位點(diǎn)也都位于線粒體N1功能保守域。這是首次在同一個(gè)患者中同時(shí)出現(xiàn)1