基于web的藥物設(shè)計(jì)軟件的設(shè)計(jì)與整合.pdf

1、隨著現(xiàn)代計(jì)算機(jī)科學(xué)技術(shù)的飛躍發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)在藥物研發(fā)中發(fā)揮的作用越來越重要。藥物研發(fā)人員也更加傾向于使用計(jì)算機(jī)手段來縮短新的藥物研發(fā)周期，和減少研發(fā)成本，大大減少了新藥研發(fā)過程中的盲目性和偶然性。而如何合理有效的使用現(xiàn)今的計(jì)算資源來處理海量的生物信息、化學(xué)信息數(shù)據(jù)成為當(dāng)下亟待解決的問題。
　　 本文中，我們提出并設(shè)計(jì)一個(gè)全新的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)系統(tǒng)。該理論是基于web的SAAS的系統(tǒng)，用戶可以隨時(shí)隨地的訪問

2、并使用該系統(tǒng)?，F(xiàn)今有分子碎片模塊、AMBER結(jié)合自由能(MM-PBSA)計(jì)算模塊和分子數(shù)據(jù)庫(包括蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫、蛋白質(zhì)配體數(shù)據(jù)庫和小分子碎片數(shù)據(jù)庫三部分)三個(gè)模塊。并將在今后的工作中把該系統(tǒng)逐步完善成一套完整平臺，能夠涵蓋計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)的全部流程。向藥物設(shè)計(jì)人員提供一整套的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)工具。
　　 本系統(tǒng)的分子碎片算法是一種全新設(shè)計(jì)的分子碎片方法，該算法能夠滿足根據(jù)要做碎片的分子所定義的核心或重要官能團(tuán)，將分子的所有可能碎

3、片進(jìn)行組合，得到全新的碎片分子，在對這些分子進(jìn)行合成性、藥物設(shè)計(jì)中的Ro5等規(guī)則進(jìn)行篩選，由此得到一系列全新的針對特定靶點(diǎn)的分子數(shù)據(jù)我們對激酶896個(gè)配體碎片處理，依據(jù)Ro5規(guī)則得到碎片分子3304個(gè)，Ro3規(guī)則分子碎片677個(gè)。最終同實(shí)驗(yàn)結(jié)合，對結(jié)果再次依據(jù)氫鍵的給體和受體處理數(shù)目均不得大于3個(gè)，得到395個(gè)碎片分子，然后對這395個(gè)碎片分子處理得到若干有活性的新穎化合物，并已經(jīng)申請專利。
　　 在計(jì)算自由結(jié)合能模塊，該系統(tǒng)采

4、用AMBER11的MM-PBSA模塊，即對AMBER11進(jìn)行封裝。在處理過程中，首先對提供蛋白質(zhì)和其配體文件進(jìn)行預(yù)處理包括配體分離，溶劑處理，水分子分去除，配體分子加氫等等步驟；然后在利用AMBER11的分子動力學(xué)對上一步的文件優(yōu)化處理；最后將處理好的文件交給AMBER的MM-PBSA模塊運(yùn)算，計(jì)算結(jié)束后，將得到結(jié)果文件自動發(fā)給用戶提供的e-mail中。
　　 我們根據(jù)蛋白質(zhì)靶點(diǎn)和結(jié)合口袋對HIV、HCV等等蛋白質(zhì)配體進(jìn)行整理和

5、分類，目前數(shù)據(jù)庫收集了HIV-1蛋白酶、HCV、kinase、HSP90、PTB1B和鋅、鎂相關(guān)蛋白質(zhì)等6類蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)17911個(gè)及其相關(guān)配體數(shù)據(jù)6270個(gè)，后期會對數(shù)據(jù)庫持續(xù)更新。在分子的搜索方法上，該系統(tǒng)采用的分子指紋的方式和對分子進(jìn)行相似度和片段搜索。這在相似性搜索中，利用計(jì)算分子指紋間的Tanimoto指數(shù)，來確定其相似度值。而在碎片搜索時(shí)，首先使用分子指紋在耗費(fèi)大量計(jì)算資源的匹配前，來篩選可能的分子。
　　 本項(xiàng)目使用