非β腎上腺素受體基因多態(tài)性對(duì)美托洛爾的降血壓、心率及升高血脂作用影響的研究.pdf

1、研究背景
　　 1.美托洛爾在心血管病領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，但藥物療效和不良反應(yīng)存在個(gè)體差異，部分患者應(yīng)用后出現(xiàn)血脂升高。遺傳背景是導(dǎo)致個(gè)體差異和不良反應(yīng)的重要原因。以往的研究主要集中在β腎上腺素受體基因多態(tài)性上，雖然有陽(yáng)性，發(fā)現(xiàn)但是不能解釋所有的差異。
　　 2.人體的α和β腎上腺素受體之間存在著密切的聯(lián)系。α受體可能影響β受體和阻滯劑的相互作用，腎素-血管緊張素系統(tǒng)是β受體阻滯劑發(fā)揮降壓作用的途徑之一，血管的舒縮狀態(tài)受血管平

2、滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)，上述系統(tǒng)中的基因多態(tài)性對(duì)β受體阻滯劑療效的影響少有研究。
　　 3.甘油三酯代謝（triglycefide，TG）過(guò)程中關(guān)鍵酶的活性高低影響TG的濃度，酶活性大小的改變和相關(guān)的基因多態(tài)性有關(guān)，目前已有的研究尚未明確相關(guān)酶的基因多態(tài)性和美托洛爾升高TG之間的關(guān)系。
　　 4.美托洛爾主要由細(xì)胞色素酶（cytochrome，CYP）2D6代謝，在中國(guó)人中*10多態(tài)性是影響酶活性的主要因素，CYP2D

3、6*10和美托洛爾的降血壓、心率和升高血脂相關(guān)性的研究不多。
　　 研究目的
　　 1.研究原發(fā)性高血壓患者服用美托洛爾8周后，血壓心率變化與α腎上腺素受體、腎素-血管緊張素系統(tǒng)中相關(guān)蛋白基因多態(tài)性的關(guān)系。
　　 2.患者血脂變化和代謝關(guān)鍵酶多態(tài)性的關(guān)系。
　　 3.CYP2D6*10多態(tài)性對(duì)美托洛爾的降壓降心率和血脂升高的影響。
　　 研究方法
　　 1.臨床研究
　　 選擇20

4、06年5月到2007年3月在阜外心血管病醫(yī)院門診就診的輕至中度原發(fā)性高血壓患者，服用美托洛爾緩釋片95/100mg/天，共8周。評(píng)價(jià)治療前后血壓、心率、24小時(shí)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查結(jié)果以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（包括血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、電解質(zhì)和肝腎功能等）的變化。
　　 2.基因多態(tài)性相關(guān)研究
　　 采用聚合酶鏈-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法（polymerase chain reac

5、tion-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP）、直接測(cè)序和TaqMan探針的方法分析基因多態(tài)性，包括：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）I/D、血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）G1566T、血管緊張素II1型受體（angiotensin receptors，AGTR1）C961T和A1166C、α1D

6、腎上腺素受體A1903T、內(nèi)收蛋白（adducin，ADD1）G1566T、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelialnitric oxide synthase，eNOS）Glu298Asp、電壓依賴-鈣離子敏感型鉀離子通道蛋白β1亞基（theβ1-subunit of the large-conductance，Ca2+-dependent K+（BK）channel，KCNMB1）的E65K；脂蛋白酯酶（lipoprotein li

7、pase，LPL）HindIII和S447X、低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDL）C16370T、載脂蛋白A5（apolipoprotein，APOA5）A-1131G多態(tài)性和PLIN（perilipin）蛋白C11482T多態(tài)性；CYP2D6*10多態(tài)性
　　 研究結(jié)果
　　 1.影響美托洛爾降壓降心率作用的基因多態(tài)性
　　 1.1 ACE I/D影響24

8、小時(shí)平均心率的下降，攜帶Ⅱ基因型的患者心率下降了8.7±8.2次/分，攜帶I/D和DD基因型的患者心率下降了5.5±6.3次/分，P=0.045，在糾正了年齡、體重指數(shù)和治療前的血壓后，ACE基因I/D多態(tài)性仍然與24小時(shí)平均心率下降有關(guān)。
　　 1.2 eNOS的Glu298Asp影響治療前后24小時(shí)平均收縮壓、日間平均收縮壓和夜間平均收縮壓的下降，GG型患者分別下降了3.3±11.3 mmHg、3.7±11.9mmHg和3.

9、8±14.9 mmHg，而GT和TT型的患者則分別下降了8.4±8.7 mmHg、5.9±6.2 mmHg和9.9±8.6 mmHg，P值分別為0.021、0.045和0.024。
　　 1.3沒(méi)有發(fā)現(xiàn)AGT G1566T、AGTRl C961T和A1166C、α1D腎上腺素受體A1903T、ADD1 G1566T多態(tài)性、KCNMB1的E65K與美托洛爾的降壓降心率有關(guān)。
　　 2.影響美托洛爾血脂升高的基因多態(tài)性

10、>　　 2.1 PLIN的C11482T影響美托洛爾引起的TG改變，CC型的TG濃度升高了0.23±1.02 mmol/L，CT型升高了0.26±1.07 mmol/L，TT型升高了1.40±3.21mmol/L，P值是0.045：此外還發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)性影響治療前后診室心率的變化，CC型下降了7.12±9.28次/分，C/T下降了6.8±8.6次/分，TT型下降了-4.0±8.6次/分；P值是0.046。
　　 2.2沒(méi)有發(fā)現(xiàn)

11、LPL的HindIII和S447X等位點(diǎn)與TG升高存在關(guān)聯(lián)。
　　 3.CYP2D6*10多態(tài)性有影響
　　 有影響治療前后日間舒張壓的變化的趨勢(shì)，CC型攜帶者下降6.9±6.8mmHg，CT型下降3.9±6.2 mmHg，TT型下降5.6±6.3 mmHg；兩兩比較顯示，CT型和TT型之間有顯著差異（P=0.045）。
　　 研究結(jié)論
　　 1.ACE基因I/D多態(tài)性和美托洛爾治療前后24小時(shí)平均心率的