ZXH951配伍米索前列醇終止早期妊娠機理初步研究.pdf

1、米非司酮（Ru486，mifepristone，17β羥－11β－（4－二甲胺苯基）－17α－（1－丙炔基）雌甾－4，9－二烯－3－酮）1982年由法國Roussel-Uclaf藥廠首次合成，稱為RU486，商品名為米非司酮。米非司酮具有抗孕激素，抗糖皮質(zhì)激素特性，可直接作用于蛻膜，絨毛，子宮肌層和宮頸，臨床上已成功地應(yīng)用于終止早期妊娠。我國基于控制人口增長的基本國策，對終止早孕藥物有極大的需求，米非司酮具有安全、有效、作用快、毒性小的

2、特點，但如何減少米非司酮藥物流產(chǎn)后的出血問題，仍是終止早孕藥物研究的焦點。
　　 浙江仙琚藥業(yè)和上海三和生物技術(shù)有限公司聯(lián)合研制了新型的孕激素受體拮抗劑-ZXH951。ZXH951在本所已經(jīng)經(jīng)過了動物實驗，結(jié)果表明ZXH951能有效終止大鼠、金地鼠、家兔及獼猴早孕，其終止早孕效果及毒性與米非司酮相近。獼猴試驗結(jié)果提示，ZXH951在保留米非司酮良好的止孕效果的同時，藥物流產(chǎn)時出血量有所減少，出血時間有所縮短。如能在臨床試驗中得以

3、證實，將取得終止早孕藥物研究新的突破，可能發(fā)展成為新型國產(chǎn)終止早孕的創(chuàng)新藥。臨床Ⅰ期耐受性試驗觀察了人體對該藥的耐受性，臨床Ⅱ期試驗中進(jìn)行了本試驗，通過觀察ZXH951終止早孕時對性腺軸的影響，并與米非司酮終止早孕時性腺軸變化對照，目的是探討ZXH951在人體終止早孕機理。由于近期美國有文獻(xiàn)報道米非司酮并米索前列醇終止早孕婦女有個例發(fā)生感染性休克死亡，這對米非司酮的安全用藥提出了警示，本試驗首次觀察了米非司酮配伍米索前列醇終止早孕時體液

4、免疫功能的變化，同時也觀察了ZXH951配伍米索前列醇終止早孕時體液免疫功能的變化，從免疫學(xué)方面探討抗孕激素類化合物的安全用藥?，F(xiàn)分述如下：
　　 第一部分：ZXH951配伍米索前列醇終止早期妊娠對性腺軸影響
　　 目的：與米非司酮相比較，觀察ZXH951序貫并用米索前列醇片藥物流產(chǎn)過程中垂體-卵巢軸激素水平的變化。
　　 方法：采用化學(xué)發(fā)光法檢測受試者服藥前后外周血中卵泡刺激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、

5、催乳激素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）和絨毛膜促性腺激素（β-hCG）水平。
　　 結(jié)果：服ZXH951期間（H0.5-H48）E2、P和β-hCG處于較高水平，無明顯波動。孕囊排出后(H72)E2、P、β-hCG水平明顯下降，第6天（H144）和第8天（H192）仍處于較低水平。服ZXH951期間（H0.5-H48）及服米索前列醇和孕囊排出后（H72）整體FSH、LH水平均無明顯變化，第6天（H144），第

6、8天（H192）有所回升。T、PRL在服ZXH951期間（H0.5-H48）及孕囊排出后（H72）均無明顯的變化。服米非司酮期間P、β-HCG無明顯變化，E2有所升高，孕囊排出后均顯著下降。FSH在服藥期間略有下降，第6，8天又有所回升。T在第6天、第8天有所下降。PRL和LH服藥前后波動不大。
　　 結(jié)論：ZXH951與孕激素受體結(jié)合本身并不改變激素水平，是由于較強抗孕激素作用導(dǎo)致蛻膜變性、壞死、脫落，絨毛損傷，β-hCG分泌

7、減少，繼發(fā)引起妊娠黃體萎縮，P和E2水平下降。
　　 第二部分：ZXH951配伍米索前列醇終止早期妊娠對人體體液免疫功能影響
　　 目的：探討ZXH951、米非司酮配伍米索前列醇終止早孕對人體體液免疫功能的影響。
　　 方法：用免疫化學(xué)自動分析儀檢測服藥前后外周血IgA、IgG、IgM、C3和C4含量結(jié)果服ZXH951第72小時、第8天IgA、IgG、IgM、C3和C4與服藥前相比，差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。服米非司

8、酮后第72小時IgA、IgM水平有所下降，與服藥前相比下降有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.28-4.89，P<0.05），第8天IgM仍在低水平。
　　 結(jié)論：ZXH951對早孕婦女IgA、IgG、IgM、C3和C4水平無明顯影響。米非司酮可能影響早孕婦女IgA、IgM水平，對IgG、C3和C4無明顯影響。
　　 第三部分：ZXH951配伍米索前列醇終止早期妊娠對蛻膜和絨毛孕激素受體影響
　　 目的：探討ZXH951