TNFSF4-TNFRSF4基因與腦梗死發(fā)病易感性研究.pdf

1、背景和目的： 腦梗死是一種由遺傳和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的極其復(fù)雜的疾病。其較高的發(fā)病率、致死率、致殘率一直都是各國(guó)學(xué)者研究的重要課題。流行病學(xué)研究表明，遺傳基因在腦梗死發(fā)病中起了重要作用，而環(huán)境因素中，動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓病、高脂血癥、糖尿病、吸煙、飲酒等均是腦梗死的危險(xiǎn)因素，這些危險(xiǎn)因素又或多或少亦與遺傳有關(guān)。對(duì)腦梗死易感基因的研究是近年來(lái)腦梗死遺傳機(jī)理研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。 動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死的主要病因，目前認(rèn)為，動(dòng)脈

2、粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，T細(xì)胞的激活在其發(fā)展和形成過(guò)程中至關(guān)重要。TNFSF4(OX40 ligand)和TNFRSF4(OX40)分別是TNF(tumor necrosis factor)超家族和TNF受體(Receptor)超家族的重要成員。 OX40L/OX40介導(dǎo)的共刺激信號(hào)在激活T細(xì)胞和促進(jìn)B-T細(xì)胞相互作用過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。研究表明，TNFSF4基因變異與動(dòng)脈粥樣硬化的形成發(fā)展關(guān)系密切。TNFSF4基因(1q25)

3、位于鼠動(dòng)脈粥樣硬化的易感基因區(qū)域。TNFSF4基因敲除小鼠在高脂飲食中表現(xiàn)出對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的抵抗，而TNFSF4基因過(guò)表達(dá)小鼠更容易出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。臨床研究顯示，人類TNFSF4多態(tài)性與心肌梗死發(fā)病相關(guān)。TNFRSF4基因位于1p34-36區(qū)域，是心肌梗死的一個(gè)數(shù)量性狀位點(diǎn)(QTL)所在，與小鼠的一個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化數(shù)量性狀位點(diǎn)鄰近，與動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死關(guān)系密切。 目前關(guān)于OX40L/OX40信號(hào)通路基因TNFSF4/TN

4、FRSF4與腦梗死發(fā)病易感性的研究國(guó)內(nèi)外尚未見報(bào)道。本研究從導(dǎo)致腦梗死的常見原因動(dòng)脈粥樣硬化著眼，研究TNFSF4、TNFRSF4基因SNPs與本地區(qū)腦梗死發(fā)病的關(guān)系，有助于確定TNFSF4、TNFRSF4基因是否與腦梗死這種多因素疾病發(fā)生相關(guān)，為本地區(qū)腦梗死高危人群的篩查提供新的理論依據(jù)，為其發(fā)生提供新的預(yù)警手段。 方法： 本課題直接采用關(guān)聯(lián)分析方法，在一個(gè)人群中隨機(jī)選取一組無(wú)親緣關(guān)系的病人作為患病組(case)，另選

5、人數(shù)、年齡和性別匹配的健康者作為對(duì)照，詳細(xì)記錄臨床病史、體格檢查資料，結(jié)合血糖、血脂水平檢測(cè)，進(jìn)行病例-對(duì)照研究。利用最新高通量技術(shù)TaqMan-PCR與DNA測(cè)序結(jié)合相互印證的方法檢測(cè)TNFSF4/TNFRSF4基因5個(gè)SNPs位點(diǎn){rs3850641 A->G， rs3861950(C->T)，rs1234313(A->G)、rs1234314(C->G)， rs17568(G->A)'與腦梗死遺傳易感性的關(guān)系。研究對(duì)象共620人：

6、(1)祖籍湖南的漢族對(duì)照組324例，其中男性197例，女性127例，最大年齡86歲，最小年齡36歲，平均年齡59.8+11.5歲。(2)湖南地區(qū)漢族腦梗死組：296例，其中男性194例，女性102例，最大年齡86歲，最小年齡31歲，平均年齡61.4±11.9歲。 結(jié)論： 1.TNFSF4基因SNPs rs3850641 A->G，rs1234313 A->Grs12343 14 C->G與中國(guó)湖南漢族腦梗死發(fā)病無(wú)關(guān)。