上皮性卵巢癌腹膜后淋巴結轉移的臨床意義及卡鉑經(jīng)靜脈和腹腔給藥在腹膜后淋巴結分布的動物試驗研究.pdf

1、卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤，具有早期診斷率低、五年生存率低、死亡率高、易復發(fā)轉移的特點。腹膜后淋巴結轉移是上皮性卵巢癌的重要轉移途徑，Ⅲ期和Ⅳ期的卵巢癌患者腹膜后淋巴結轉移率約為55％～75％。即使在初次手術不全或未清掃淋巴結的Ⅱ期和Ⅱ期卵巢癌患者中，補充行腹膜后淋巴結清除術后也可發(fā)現(xiàn)有10％～20％的淋巴結轉移率。多數(shù)學者認為腹膜后淋巴結轉移是上皮性卵巢癌的重要預后因素。本課題病例回顧性研究部分的目的是通過分析上皮性卵巢癌

2、腹膜后淋巴結轉移的影響因素及影響上皮性卵巢癌預后和復發(fā)的因素，進一步探討上皮性卵巢癌腹膜后淋巴結轉移的臨床意義，以及積極治療上皮性卵巢癌腹膜后淋巴結轉移的價值。 以往研究認為，靜脈化療后藥物到達腹膜后淋巴結的濃度較低，不能有效殺滅轉移的癌細胞，而已有臨床實驗研究表明腹腔化療可以在腹膜后淋巴結達到較靜脈化療高約2-3倍的藥物濃度。但臨床上由于受到對患者組織、血液取材的限制，不能進行系統(tǒng)的藥代動力學研究。本課題動物實驗部分通過測定卡

3、鉑經(jīng)靜脈與腹腔給藥后在新西蘭白兔血漿和腹膜后淋巴結內的藥物濃度，取得卡鉑經(jīng)兩種給藥途徑的藥代動力學參數(shù)，為臨床選擇卵巢癌腹膜后淋巴結轉移的治療方法提供依據(jù)。 材料與方法：本課題的第一部分為病例回顧性研究，選取1985年～2000年我院收治的，行腹膜后淋巴結清除術或活檢術的171例上皮性卵巢癌患者，對其病歷資料進行回顧性的研究，用χ2檢驗、Kaplan-Meier、Logistic回歸和COX模型回歸方法分析上皮性卵巢癌患者腹膜后

4、淋巴結轉移的影響因素及影響上皮性卵巢癌患者的預后和復發(fā)的因素。 本課題的第二部分為動物實驗研究，共用新西蘭白兔雌性132只，其中12只用于卡鉑經(jīng)靜脈與腹腔給藥后血漿的取材，120只用于卡鉑經(jīng)靜脈與腹腔給藥后組織的取材。取材時間點分別為給藥后0.083(5min)、0.5、1、2、4、8、12、24、48、72h。外周血標本經(jīng)抗凝離心分離出血漿，將組織標本稱重、干燥和消化。用原子吸收光譜法測定血漿和組織標本的總鉑濃度。應用梯形法及

5、公式法分別計算鉑濃度時間曲線下面積(AUC)及有關藥代動力學參數(shù)，采用正態(tài)性檢驗及獨立性T檢驗進行血漿和組織的鉑濃度及藥代參數(shù)的比較。 結果： 一、上皮性卵巢癌患者腹膜后淋巴結轉移的臨床意義： 1.本研究單因素分析顯示，患者年齡(P＜0.05)、腫瘤病理類型(P＜0.01)、分化程度(P＜0.01)以及臨床分期(P＜0.001)等與上皮性卵巢癌患者腹膜后淋巴結轉移有關。而在多因素分析中，僅有臨床分期(P＜0.00

6、1)是影響上皮性卵巢癌患者腹膜后淋巴結轉移的獨立因素，提示晚期卵巢癌更易發(fā)生腹膜后淋巴結的轉移。 2.單因素分析顯示，患者年齡(P=0.001)、腫瘤分化程度(P=0.0001)、臨床分期(P=0.0001)和腹膜后淋巴結轉移(P=0.0001)是影響上皮性卵巢癌患者預后的因素。而多因素分析時顯示僅有臨床分期(P=0.001)和腹膜后淋巴結轉移(P=0.034)是影響上皮性卵巢癌患者預后的因素。晚期卵巢癌患者的預后較早期明顯為差

7、。有腹膜后淋巴結轉移患者的五年總生存率低于無淋巴結轉移的患者。 3.單因素分析顯示，患者年齡(P=0.004)、腫瘤臨床分期(P=0.005)和腹膜后淋巴結轉移(P=0.001)是影響上皮性卵巢癌患者復發(fā)的因素，而多因素分析患者年齡(P=0.042)和臨床分期(P=0.008)是影響上皮性卵巢癌患者復發(fā)的因素。隨患者年齡、臨床分期的的增加，上皮性卵巢癌患者的復發(fā)率增加。 二、卡鉑經(jīng)靜脈與腹腔給藥在腹膜后淋巴結藥物濃度的動

8、物試驗研究： 1.從本研究的血漿藥物濃度-時間曲線可以看出，卡鉑經(jīng)靜脈(intravenous，Ⅳ)和腹腔(intraperitoneal,IP)給藥在體內轉運為二房室模型。將消除相濃度取對數(shù)作圖后為一直線，表明卡鉑經(jīng)Ⅳ和IP給藥在體內的消除均為一級動力學。 2.本研究卡鉑經(jīng)Ⅳ給藥后在血漿中即刻達到峰濃度(peaklevel，Cmax)(49.63μg/ml)，而IP給藥后1小時達到Cmax(4.53μg/ml)，Ⅳ的血

9、漿Cmax是IP的12倍(P＜0.05)?？ㄣK經(jīng)Ⅳ和IP給藥后2小時血漿的濃度均己下降至2μg/ml左右，且兩組之間無差異(P＞0.05)?？ㄣK經(jīng)Ⅳ給藥后血漿的AUC0-72h(105.77±14.9h.μg.ml-1)是IP給藥的AUC0-72h(49.54±11.03h.μg.ml-1)的2.14倍(P＜0.05)?？ㄣK經(jīng)IP給藥后血漿的Vd(209.57±86.52L.kg-1)明顯大于Ⅳ給藥在血漿的Vd(55.23±18.50L

10、.kg-1)。 3.本研究中，卡鉑經(jīng)Ⅳ和IP給藥在腹膜后淋巴結內的濃度達峰時間均為0.083h(5min)。但是，IP給藥后在腹膜后淋巴結的Cmax(28.54±15.32μg/ml)明顯高于Ⅳ給藥組的Cmax(11.35±5.05μg/ml)(P＜0.05)，兩者比值為2.78。兩種途徑給藥后鉑濃度在2小時之前維持在10μg/ml左右，但均在4小時后開始明顯下降至2μg/ml左右。卡鉑經(jīng)IP和Ⅳ給藥的腹膜后淋巴結藥物-時間曲線

11、下面積(areaundercurve，AUC)的分別為299.29±13.96h.μg.ml-1和169.31±45.18h.μg.ml-1，比值為1.77(P＜0.0001)。 4.卡鉑經(jīng)IP給藥后，卵巢鉑濃度5min后達到Cmax(67.89±22.87μg/ml)，而子宮的鉑濃度在腹腔給藥后0.5h達到Cmax(59.47±10.76μg/ml)。子宮與卵巢的各時點的鉑濃度相似，明顯高于腹膜后淋巴結內的鉑濃度(P＜0.05

12、)?？ㄣK經(jīng)IP給藥后，子宮的鉑濃度在12小時內＞10μg/ml，卵巢的鉑濃度在8小時之內維持在10μg/ml以上，而腹膜后淋巴結的鉑濃度在4小時已開始明顯下降至2μg/ml。子宮與卵巢的鉑AUC分別為735±89.49h.μg.ml-1和699±45.51h.μg.ml-1，兩者之間無顯著差異(P＞0.05)，但均高于腹膜后淋巴結的AUC(293.29±13.96h.μg.ml-1)(P＜0.05)。 5.卡鉑Ⅳ和IP給藥后在組

13、織與血漿AUC的比較用來表示藥物在組織的滲透率：卡鉑經(jīng)Ⅳ給藥的腹膜后淋巴結AUC與血漿AUC的比值(1.61)，明顯小于卡鉑經(jīng)IP給藥的腹膜后淋巴結AUC與血漿AUC的比值(6.10)?？ㄣK經(jīng)IP給藥后，子宮與卵巢的AUC與血漿AUC的比值(15、14.27)，則遠高于腹膜后淋巴結AUC與血漿AUC的比值(6.10)。 結論： 1.上皮性卵巢癌腹膜后淋巴結轉移率與患者的臨床分期有關； 2.腹膜后淋巴結轉移影響上皮

14、性卵巢癌患者的預后； 3.對己行腹膜后淋巴結清除術的上皮性卵巢癌患者，腹膜后淋巴結轉移不是影響其復發(fā)的獨立因素。 4.卡鉑經(jīng)腹腔給藥在腹膜后淋巴結的Cmax、AUC0-72h及組織滲透率均高于卡鉑靜脈給藥，卡鉑的腹腔化療可能對治療腹膜后淋巴結轉移效果好。 5.卡鉑腹腔給藥在子宮和卵巢的Cmax、AUC0-72h及組織滲透率均高于腹膜后淋巴結，而且腹腔給藥在子宮和卵巢內較腹膜后淋巴結能維持較長時間的高濃度。因此，卡