CEND1在阿爾茨海默病致病過程中的作用與機制研究.pdf

1、阿爾茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是一種以漸進性記憶力喪失和認知障礙為主要癥狀的神經(jīng)退行性疾病，在此過程中會伴隨神經(jīng)元的大量死亡，該疾病嚴重影響人類健康。由于神經(jīng)元的不可再生性，因此目前還沒有有效的治愈AD的方法。因此研究AD致病過程中更早期的細胞紊亂變化，對于預(yù)防和干預(yù)神經(jīng)元凋亡具有重要的意義。最近研究發(fā)現(xiàn)，AD病人大腦中分裂后期的神經(jīng)元重新進入細胞周期，這些細胞周期重新激活的神經(jīng)元并不能分裂而是開啟了細胞凋亡的途

2、徑。我們稱之為CellCycleRelatedNeuronalDeath(CRND)。而神經(jīng)元細胞周期的紊亂是目前已知的關(guān)于AD最早期的細胞功能紊亂。研究了解在AD病理條件下成熟神經(jīng)元的細胞周期是如何被重新激活及其誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡機制對于闡述AD的病理過程具有重要的意義。CyclinDependentKinase5(CDK5)是細胞周期蛋白激酶家族中一個特異的成員。CDK5具有抑制分裂后期神經(jīng)元重新進入細胞周期的功能。
　　我們實

3、驗室前期鑒定出了CDK5的一個新的磷酸化底物—CENDl(cellcycleexitandneuronaldifferentiation1)。CEND1是在神經(jīng)系統(tǒng)特異性地高表達，目前已知的主要功能是在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中協(xié)調(diào)神經(jīng)前體細胞的細胞分裂進程和細胞分化過程，促進神經(jīng)前體細胞發(fā)育為成熟的神經(jīng)元。CEND1通常定位于細胞質(zhì)，而我們發(fā)現(xiàn)在AD病人大腦的神經(jīng)元中CEND1大量聚集在細胞核內(nèi);β-淀粉樣蛋白處理原代神經(jīng)元也會誘導(dǎo)CEND

4、1的核定位。我們進一步研究發(fā)現(xiàn)CDK5可以磷酸化CEND1的第87位絲氨酸，87位絲氨酸的磷酸化減弱了CEND1對細胞增殖的抑制作用以及對神經(jīng)元遷移的影響。除此之外，我們還發(fā)現(xiàn)，人源的CEND1而不是鼠源的CEND1可以發(fā)生N鏈接糖基化，并且糖基化修飾可以增加CEND1蛋白穩(wěn)定性;而Ser87位點的磷酸化會降低CEND1的糖基化水平。綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)CDK5可以通過CEND1的磷酸化而影響到其在細胞內(nèi)的定位、蛋白穩(wěn)定性、糖基化等方面。