靛紅類衍生物的設(shè)計、合成及其抗SARS活性虛擬篩選.pdf

1、2002年-2003年間，在我國南部爆發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(Severe acute respiratory syndrome，SARS)是一種嚴(yán)重危害人類健康和生命的傳染病。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其病原體為正鏈RNA冠狀病毒(Coronavirus,CoV)，這是一類新型的冠狀病毒。雖然抗SARS藥物的研發(fā)成為一個研究焦點，但至今沒有有效的抗SARS病毒藥物上市。本文設(shè)計、合成了13個靛紅類衍生物，并用分子虛擬對接的方法對其進行活性篩選評價，以尋

2、找具有更好活性的抗SARS病毒先導(dǎo)化合物。 大量文獻報道了靛紅類衍生物包括抗病毒活性在內(nèi)的各種生物活性。本文在前人研究的基礎(chǔ)上，以靛紅為先導(dǎo)化合物，對其進行結(jié)構(gòu)改造和修飾，設(shè)計、合成了一系列1-取代烷基-3-取代苯胺基靛紅類衍生物。并采用AutoDock 4.0軟件為核心的篩選平臺對所合成的化合物進行初步虛擬篩選。 本文設(shè)計并合成了12個1-取代烷基-3-取代苯胺基靛紅衍生物，經(jīng)元素分析、1H-NMR和MS確證結(jié)構(gòu)，其中

3、11個目標(biāo)化合物未見文獻報道。初步虛擬篩選結(jié)果顯示，大部分化合物優(yōu)于文獻報道的化合物，其中化合物kl-Ⅱd最佳構(gòu)象簇Ki值最低，為0.072 μM。 對接結(jié)果顯示，靛紅N-1位直接引入取代烷基不能明顯提高活性，但在此基礎(chǔ)上，于3-位引入取代苯胺則活性明顯提高。靛紅schiff堿衍生物中，苯環(huán)取代基為供電子基的活性較高，取代基為吸電子基的活性較低。苯環(huán)上取代基的數(shù)目，影響化合物的最佳構(gòu)象3-位取代苯胺的取代基、及靛紅母核5-位或6