注射用丹參多酚酸鹽的心臟安全性評價.pdf

1、目的:
　　本研究采用人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會(International Conference onHarmonization of Technical Requirements of Pharmaceuticals for Human Use,ICH)的臨床前心臟安全性評價體系，深入研究注射用丹參多酚酸鹽的臨床前心臟電生理特征，對注射用丹參多酚酸鹽的心臟安全性做出評價，為其臨床應(yīng)用于心、腦、肝、腎等疾病的治療提供理論依據(jù)和安

2、全性保障。
　　方法:
　　1.豚鼠在體心電圖記錄:
　　采用常規(guī)豚鼠在體心電圖技術(shù)，記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖，分析心率、PR間期、QRS間期和QTc間期。
　　2.豚鼠離體心電圖記錄:
　　用改進(jìn)Langendoff灌流系統(tǒng)經(jīng)主動脈行離體心臟灌流，引導(dǎo)離體心臟的心電圖。信號經(jīng)四道生理記錄儀輸入計算機記錄，分析心率、PR間期、QRS間期和QTc間期。
　　3.豚鼠乳頭肌動作電位記錄:
　　采用常規(guī)細(xì)胞內(nèi)

3、動作電位記錄法，分析豚鼠左心室乳頭肌動作電位復(fù)極50％水平的時程(Action potential duration at50％repolarization level，APD50)與90％水平的時程(Action potential duration at90％repolarization level, APD90)。
　　結(jié)果:
　　1.注射用丹參多酚酸鹽對豚鼠在體心電圖的影響:
　　在體豚鼠心電圖表明，注射用丹參

4、多酚酸鹽459 mg/kg作用5分鐘后，豚鼠在體心電圖PR間期明顯延長，從給藥前的（60.8±3.1）ms延長到（71.0±0.8）ms(P＜0.05，n=10); QRS間期也明顯延長，從給藥前的（15.5±1.5）ms延長到（17.3±1.9）ms(P＜0.05，n=10);各組間HR和QTc無明顯變化。注射用丹參多酚酸鹽459 mg/kg作用15分鐘后，出現(xiàn)典型的傳導(dǎo)阻滯作用。
　　2.注射用丹參多酚酸鹽對豚鼠離體心電圖的影

5、響:
　　離體豚鼠心電圖表明，灌流注射用丹參多酚酸鹽0.498 mg/mL后，離體豚鼠心臟的心率(HR)明顯減慢，從（182.0±10.1）bpm下降到（152.0±1.7）bpm(P＜0.05，n=10);洗脫組使心率稍恢復(fù);各組間PR，QRS和QTc間期無明顯變化。
　　3.注射用丹參多酚酸鹽對豚鼠乳頭肌動作電位的影響:
　　注射用丹參多酚酸鹽各濃度組對動作電位APD50，APD90和動作電位振幅(actionpo

6、tential amplitude，APA)無作用，給藥前后無顯著差異。
　　結(jié)論:
　　1.注射用丹參多酚酸鹽低劑量對豚鼠在體心電圖作用不明顯，但高劑量有致緩慢性心律失常的風(fēng)險，主要表現(xiàn)為傳導(dǎo)阻滯。
　　2.注射用丹參多酚酸鹽高劑量使豚鼠離體心臟心率明顯減慢，但并未導(dǎo)致心律失常出現(xiàn)，該作用獨立于過敏反應(yīng)。
　　3.注射用丹參多酚酸鹽各濃度組對動作電位復(fù)極期無作用。
　　4.注射用丹參多酚酸鹽在臨床劑量下對