新一代心血管藥物氨氯地平的合成研究.pdf

1、氨氯地平(Amlodipine)是美國輝瑞公司(Pfizer)開發(fā)的新一代用于治療心血管疾病如高血壓、心絞痛等的藥物,該藥具有起效時(shí)間長,不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn).本論文以苯酐為原料,通過Hantzsch反應(yīng)兩步法路線,經(jīng)過六步反應(yīng)合成了馬來酸氨氯地平.從降低成本、簡化操作、提高收率等方面,對各步反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化,確定了最佳的工藝條件為:苯酐和單乙醇胺分子比1:1,二甲苯為溶劑,反應(yīng)2.5h,得到N-羥乙基鄰苯二甲酰亞胺(Ⅰ),收率92.2﹪

2、；以干燥四氫呋喃為溶劑,在氫化鈉存在下,化合物Ⅰ與干燥氯乙酰乙酸乙酯室溫下反應(yīng)20h,得到(鄰苯二甲酰亞胺基)乙氧基乙酰乙酸乙酯(Ⅱ),收率93.4﹪；以乙醇為溶劑,化合物Ⅱ與過量100﹪的氨水室溫下反應(yīng)4h,得3-氨基-4-(鄰苯二甲酰亞胺基)乙氧基丁烯酸乙酯(III),收率67.9﹪；以甲苯為溶劑,鄰氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯分子比為1:1,哌啶和乙酸作催化劑,反應(yīng)2h,得到2-(2-氯苯亞甲基)-乙酰乙酸甲酯(Ⅳ),收率95.0﹪:以

3、乙醇為溶劑,中間體Ⅲ和Ⅳ分子比1:1,80℃下回流20h,得目標(biāo)產(chǎn)品V,收率52.0﹪.未反應(yīng)原料經(jīng)過三次循環(huán)使用,環(huán)合總收率可達(dá)72.5﹪；化合物V在35﹪的甲胺醇溶液中,室溫下反應(yīng)3h,再加入等摩爾量的馬來酸,攪拌2h,得氨氯地平馬來酸鹽,兩步總收率91.8﹪,該路線總收率達(dá)到36.9﹪. Hantzsch反應(yīng)兩步法合成二氫吡啶環(huán)的反應(yīng)是該路線的關(guān)鍵步驟,利用材料分子模擬軟件Materials Studio的模擬結(jié)果,并結(jié)合