2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、肝素用于預(yù)防和治療血栓性疾病已有數(shù)十年的歷史,但由于較大的出血副作用而限制了其臨床應(yīng)用。而且近年來發(fā)生的肝素污染事件也迫使人們尋找新的肝素類候選藥物。
   當(dāng)前研究者更有興趣從非哺乳動物來源制備治療性藥物,以減少病原體污染的危險性,而來自海洋的天然酸性多糖是肝素類候選藥物的重要來源。本文選取了多種海洋動物多糖,包括海參硫酸軟骨素和海參巖藻聚糖硫酸酯以及魷魚墨多糖,采用質(zhì)譜、核磁等技術(shù)對其寡糖和多糖的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析,并探討了它們的

2、抗凝抗栓等活性。本文主要研究內(nèi)容有以下幾個部分:
   1)采用質(zhì)譜為主并結(jié)合核磁共振和甲基化技術(shù)對海參硫酸軟骨素類似多糖-魷魚墨多糖的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。從北太平洋魷魚墨囊中分離純化得到魷魚墨多糖SIP,并采用負(fù)離子模式下的二級CID-MS-MS技術(shù)分析了酸降解魷魚墨寡糖的結(jié)構(gòu)序列,結(jié)果表明這些寡糖具有一個三糖為基本結(jié)構(gòu)序列的重復(fù)單位。結(jié)合核磁共振和甲基化技術(shù),對糖的構(gòu)型和連接方式進(jìn)行了確證,得并出魷魚墨多糖SIP的結(jié)構(gòu)為-[3G

3、lcAβl-4(GalNAcαl-3)Fucαl]n-。得到了一個非常有用的。0,2A系列離子碎片,并應(yīng)用到歸屬它對歸屬4-連接的Fuc和GalNAc以支鏈連接的方式與Fuc。本部分建立了質(zhì)譜法解析寡糖結(jié)構(gòu)的方法,為進(jìn)一步研究海參寡糖結(jié)構(gòu)奠定理論基礎(chǔ)。
   2)核磁共振技術(shù)比較四種海參硫酸軟骨素和巖藻聚糖硫酸酯的結(jié)構(gòu)。以4種不同種類和不同生長海域的海參為研究對象,分離純化獲得4種海參硫酸軟骨素(SC-CHS)和海參巖藻聚糖硫酸

4、酯(SC-FUC),對其進(jìn)行系統(tǒng)了生化性質(zhì)分析。結(jié)果表明所有SC-CHS的組成單糖在種類上為類硫酸軟骨素的特征,主要由葡萄糖醛酸(GlcUA)、氨基半乳糖(GlaN)和巖藻糖(Fuc)構(gòu)成,它們之間的摩爾比約為1:1:1,但是呈現(xiàn)一定的種問差異,而硫酸基:葡萄糖醛酸的含量在2.6~3.1。首次采用1HNMR分析比較了四種SC-CHS的結(jié)構(gòu)特征,不同SC-CHS的巖藻糖異頭氫存在一定差異,根據(jù)SC-CHS硫酸酯化巖藻糖支鏈上異頭氫信號特征

5、,可以將巖藻糖支鏈硫酸基取代類型歸納為3種類型:1)寒帶海域海參,以2,4-di OSO3雙取代為主,并存在在非常獨特2,4-di OSO3取代;2)溫帶海域海參,以2,4-di OSO3取代為主,含部分4-OSO3取代;3)熱帶亞熱帶海域海參,以4-OSO3為主,并含有其他硫酸基取代方式。13CNMR和二維核磁COSY,TOCSY對所得的結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。1H NMR可以作為鑒別海參中多糖品質(zhì)差異的工具。
   SC-FUC僅有巖

6、藻糖組成,含有不同含量的硫酸基。經(jīng)1H NMR分析比較,不同SC-FUC中巖藻糖殘基的取代情況也存在較大差異,也可以作為初步鑒定海參品種的備選工具,但是有待于進(jìn)一步的研究。
   3)質(zhì)譜結(jié)合核磁技術(shù)分析美國肉參巖藻聚糖特異性酸降解寡糖的結(jié)構(gòu)。以美國肉參巖藻聚糖硫酸酯為研究對象,采用溫和酸降解法制備其寡糖。首次發(fā)現(xiàn)了一種規(guī)律性酸降解的海參巖藻聚糖硫酸酯,酸特異性的作用于海參硫酸軟骨素中非硫酸化巖藻糖(單元D)和第二個2,4-su

7、lfated巖藻糖(單元A),且降解過程中未發(fā)生明顯的脫硫酸基,這和05年mulloy等人報道的從海膽中的降解不一樣,后者降解過程中2-SO4易發(fā)生脫硫酸基,并且酸的作用的巖藻糖單元的位置也不一樣。分離純化了所得的寡糖,并結(jié)合核磁和質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)解析,得出美國肉參巖藻聚糖硫酸酯的結(jié)構(gòu)為:[3-Fucp-α-(2,4SO4)-(1→3)-Fucp-α-(1→3)-Fucp-(2SO4)-α-(1→3)-Fucp-1→]n,為一種新的巖

8、藻聚糖硫酸酯結(jié)構(gòu)。
   4)氧化降解法制備美國肉參巖藻糖基化硫酸軟骨素寡糖及寡糖的抗凝血活性分析。本部分研究了海參硫酸軟骨素酸降解和氧化降解的機(jī)理。酸降解法易導(dǎo)致fCS-Ib支鏈巖藻糖基的脫落,且對主鏈氨基半乳糖的硫酸基也有影響,因此所得的低分子量組分不能準(zhǔn)確反應(yīng)fCS-Ib的結(jié)構(gòu)和活性特點。而Cu2+催化的自由基作用于硫酸軟骨素具有一定的選擇性,主要作用葡萄糖醛酸C-2和C-3位點上,并且對支鏈巖藻糖和主鏈的氨基半乳糖的硫酸

9、基取代都無影響,因此能夠制備得含巖藻糖支鏈的寡糖。結(jié)合二維核磁和ESI-MS-MS的結(jié)果,對主要的寡糖組分的結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定,最終推出美國肉參硫酸軟骨素的結(jié)構(gòu)為:-[3GalNAcβ(4,6S)1-4GlcAβ(Fucα(2,4S)1-3)1]n-。并進(jìn)一步的闡明了其自由基作用的機(jī)理。
   5)海參多糖的抗凝血抗血栓活性研究。對四種海參硫酸軟骨素的體外實驗研究表明其抗凝血作用與支鏈巖藻糖硫酸基的取代方式相關(guān),支鏈為2,4-SO4取

10、代的活性較好,而對美國肉參巖藻聚糖硫酸酯的抗凝分析表明其能顯著延長APTT和TT,但是效果明顯弱于海參硫酸軟骨素多糖。對凝血因子抑制實驗則表明海參硫酸軟骨素主要通過抑制凝血因子FⅡa發(fā)揮作用,其中HCH的抑制凝血酶活性強(qiáng)度明顯高于標(biāo)準(zhǔn)肝素,說明海參硫酸軟骨素主要通過抑制內(nèi)源性凝血途徑發(fā)揮抗凝血作用,2,4-O-disulfate雙硫酸基取代的巖藻糖支鏈為主的美國肉參硫酸軟骨素(fCS-Ib)抑制因子的活性明顯強(qiáng)于以4-O-sulfate

11、硫酸基取代的巖藻糖支鏈為主的菲律賓刺參硫酸軟骨素(fCS-Pg)。美國肉參巖藻聚糖硫酸酯主要通過ATⅢ介導(dǎo)的抑制凝血因子FⅡa發(fā)揮作用,此外還有顯著的抑制因子FⅩa活性。體外血栓實驗的結(jié)果則表明,海參硫酸軟骨素的體外抑制血栓形成活性明顯強(qiáng)于巖藻聚糖硫酸酯。海參硫酸軟骨素中2,4-O-disulfate雙硫酸基取代的巖藻糖支鏈為主的海參硫酸軟骨素作用后的大鼠血液形成體外血栓明顯輕于以4-O-sulfate硫酸基取代的巖藻糖支鏈為主的海參硫

12、酸軟骨素。
   對美國肉參硫酸軟骨素氧化降解所得寡糖的抗凝血活性進(jìn)行研究。受試寡糖樣品D1-D9I都有顯著的延長AP'TT的效果,但是不能延長TT和PT。凝血因子實驗的結(jié)果則表明抗凝血作用主要通過抑制內(nèi)源性凝血因子FⅡa來發(fā)揮作用,說明寡糖主要通過內(nèi)源性凝血途徑來實現(xiàn)抗凝血效果。美國肉參硫酸軟骨素寡糖對凝血因子FⅡa最小作用寡糖為一個七糖結(jié)構(gòu),結(jié)構(gòu)為GaINAcOOHβ(4,6S)1-4GIcAβ(Fucα(2,4S)1-3)

13、1-3GalNAcβ(4,6S)-4GlcAβ(Fucα(2,4S)1-3)1-3GalnAcβ(4,6S),為一種潛在的抗凝抗栓寡糖藥物。6)海參類似多糖-魷魚墨多糖的硫酸酯化及硫酸酯化產(chǎn)物的抗凝血和抑制癌轉(zhuǎn)移活性的研究。首次對結(jié)構(gòu)獨特的魷魚墨多糖進(jìn)行硫酸酯化,并采用紅外光譜和核磁共振技術(shù)解析出其主要結(jié)構(gòu)為:-[3GIcAβl-4(4,6-SO4-GalNAcαl-3)Fucαl]n-。進(jìn)一步的凝血活性分析表明有較好的延長APTT和P

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