原發(fā)性骨髓增生異常綜合征患者細胞遺傳學(xué)異常特征及其臨床意義.pdf

1、第一部分： 研究目的: 研究原發(fā)性骨髓增生異常綜合征(MDS)患者染色體核型特征。 研究方法: 對染色體核型可供分析的351例成人原發(fā)MDS患者進行回顧性分析。 結(jié)果: 染色體核型異常者237例(67.5％)。其中僅有染色體數(shù)目異常者99例(41.7％)，僅有染色體結(jié)構(gòu)異常者70例(29.5％)，同時有數(shù)目與結(jié)構(gòu)異常者68例(28.8％)；單一異常130例(54.8％)，2種異常54例(2

2、2.8％)，復(fù)雜異常(>3種)53例(22.4％)。整倍體數(shù)目改變有多倍體4例(1.7％)；非整倍體及染色體臂的異?？梢娪谒腥旧w，常見的依次有+8、—20/20q—、—7/7q—、—5/5q—、—18、—11/11q—、+21、—Y、—21、—10、—16、—22、+9、del(12)(p12)。—5/5q—(5.1％)的發(fā)生率低于西方國家(8.7％—23.4％)，5q—綜合征的發(fā)生率極低(0.3％)，+8(19.1％)和—20/2

3、0q—(9.4％)發(fā)生率高于西方國家(分別為1.2％—7.0％和2.0％—3.5％)。237例染色體核型異常的患者中染色體易位有31例(13.1％)，其中12種染色體易位在MDS中迄今尚無文獻報道。i(17)(q10)有9例(3.8％)，其中6例(66.7％)為單一異常。染色體重復(fù)有7例(3.0％)，主要累及1號染色體(4例)。按IPSS染色體核型分組，預(yù)后差的染色體核型檢出率在RA、RARS、5q—綜合征組，RCMD、RCMDRS組，

4、RAEB—Ⅰ組，RAEB—Ⅱ組依次升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(X2=2.854，p<0.001)。 結(jié)論: 我國MDS患者具有有別于西方國家MDS患者的染色體核型異常特征。 第二部分： 研究目的: 探索RAD51G135C、XRCC3C241T多態(tài)性位點和GSTT1、GSTM1基因型與原發(fā)性骨髓增生異常綜合征(MDS)易感性及其染色體核型異常之間的關(guān)系。 研究方法: 對381例原發(fā)性成

5、人MDS患者和443名與患者無血緣關(guān)系的正常人群對照，用PCR—RFLP方法分析RAD51G135C、XRCC3C241T多態(tài)性位點基因型，用多重PCR方法檢測GSTT1和GSTM1基因型。 結(jié)果: MDS患者RAD51G135C純合基因型頻率高于正常對照組(6.9％vs．3.6％，p=0.037)，純合型是發(fā)生MDS的危險因素(p=0.037，OR=2.01，95％CI1.03～3.91)，該結(jié)果在多因素分析排除年齡和

6、性別因素對基因型分布的影響后更加顯著(p=0.029，OR=2.12，95％CI1.08～4.17)，在各基因型聯(lián)合效應(yīng)分析中也能獨立相關(guān)(p=0.005，OR=2.61，95％CI1.34～5.11)。 RAD51G135C純合型在染色體正?；颊咧械谋壤^對照組明顯升高(9.9％vs．3.6％)，發(fā)生染色體正常MDS的風(fēng)險增高(p=0.005，OR=2.92，95％CI1.33～6.41)。 在復(fù)雜核型異常(≥3種異常

7、)的患者中GSTT1null型比例明顯升高(78.3％)，GSTT1null型患復(fù)雜核型異常MDS的風(fēng)險是present型的4.79倍，該風(fēng)險在多因素分析排除年齡和性別因素對基因型分布的影響后仍有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.009，OR=3.96，95％CI1.42～11.10)。另外，有GSTM1分析結(jié)果的5例—5/5q—患者均為null型。 多因素分析以年齡、性別、是否從事風(fēng)險職業(yè)(風(fēng)險職業(yè)包括接觸苯類物質(zhì)、汽油、柴油、油漆、甲醛、

8、殺蟲劑、除草劑、化肥、放射性物質(zhì)的職業(yè))、有無非職業(yè)暴露因素(非職業(yè)暴露因素包括吸煙、飲酒、染發(fā)、居住環(huán)境新裝修且有異味)、WHO分組(RA+RARS+5q—綜合征/RCMD+RCMDRS/RAEB—Ⅰ/RAEB—Ⅱ)及基因型作為協(xié)變量，基因型與MDS中染色體異常的相關(guān)關(guān)系無統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論: 1.本研究發(fā)現(xiàn)RAD51G135C純合基因型是我國成人原發(fā)性MDS發(fā)生的危險因素，但未發(fā)現(xiàn)XRCC3C241T、GSTT1、G

9、STM1基因null型與我國成人原發(fā)性MDS發(fā)生有關(guān)。 2.RAD51G135C純合基因型與染色體正常的MDS發(fā)生有關(guān)；GSTT1基因null型與MDS中染色體復(fù)雜核型異常有關(guān)。 3.遺傳因素與環(huán)境因素共同作用于造血干/祖細胞導(dǎo)致其克隆性改變是MDS發(fā)生的關(guān)鍵。 第三部分: 研究目的: 研究原發(fā)性骨髓增生異常綜合征(MDS)患者染色體核型異常的預(yù)后意義。 研究方法: 對染色體核型可

10、供分析的且隨訪資料完整的164例成人原發(fā)性MDS患者進行回顧性分析。 結(jié)果: 164例患者中有82例死亡，中位隨訪時間19(1～138)個月，中位生存(MS)期36個月，2年預(yù)期生存(PS)率60％，5年P(guān)S率42％。染色體異?；颊邽?13例(68.9％)。其中單一異常有45例，MDS中重現(xiàn)性單一異常核型+8、20q—、—5/5q—、—Y、i(17)(q10)分別為13、7、4、1、6例。染色體異常的患者中，累及7號染色

11、體異常者為24例。按WPSS染色體核型分組，染色體核型為預(yù)后好、中、差的患者MS分別為57[95％可信區(qū)間(CI)(95％CI37～77)]個月、37(95％CI20～54)個月和12(95％CI6～17)個月，Logrank檢驗三組總體生存(OS)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.001)。按正常核型(NN)—嵌合核型(AN)—異常核型(AA)分組，NN、AN、AA患者MS分別為59(95％CI48～71)個月、37(95％CI14～60)

12、個月和23(95％CI11～34)個月，Logrank檢驗三組OS率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.022)。單一異常核型的患者中，+8、20q—、—5/5q—、—Y、i(17q)分別與其他單一異常核型患者比較生存期均無統(tǒng)計學(xué)差異(p>0.05)。累及7號染色體異常的24例患者MS為10(95％CI4～16)個月，較其他核型異常的患者MS分別為51(95％CI30～72)個月明顯縮短(p<0.001)。按WPSS評分，極低危組、低危組、中危組