多效基因RANKL對股骨頸抗壓強度指數(shù)和體重指數(shù)的影響.pdf

1、骨質(zhì)疏松癥是一種老年性全身骨骼疾病，嚴重影響老年人的生活品質(zhì)，給社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。骨密度(BMD)是決定骨強度的重要風險因子，但只能解釋50％-70％的骨強度變異，因此許多其它的替代表型被用于預測骨折風險，近年來股骨頸抗壓強度指數(shù)(CSI)成為評估髖部骨折風險的重要指數(shù)。體重指數(shù)是肥胖癥的重要研究表型。目前，國際上最流行的鑒定復雜疾病易感基因的方法是單變量的全基因組關聯(lián)分析(GWAS)。然而，單變量分析忽略了基因的多效性，很難發(fā)現(xiàn)

2、多效性基因及弱效應的遺傳因子。骨質(zhì)疏松癥和肥胖癥是兩個緊密相關的疾病，研究證明CSI與BMI具有較高的相關性，但對同時影響這兩種表型的SNP位點或基因還知之甚少。為了鑒定同時影響CSI與BMI的基因，我們在一個大樣本的中國人群中進行了雙變量GWAS分析。
　　 本研究初始人群為1627位無血緣關系的中國漢族人，其中男性802位，女性825位。采用雙能X射線骨密度儀測量了樣本的股骨頸處的骨密度與骨大小，據(jù)此計算出CSI；采用身高體

3、重儀測量他們的身高和體重，計算出BMI?；蚍中筒捎玫氖茿ffymetrix公司GeneChipHumanMappingSNP6.0芯片，經(jīng)基因分型共測定出約90萬個SNP，其中有689368個被用于后續(xù)的關聯(lián)分析研究。然后用R軟件進行基于線性模型的雙變量回歸分析，檢測某個SNP同時與CSI和BMI的關聯(lián)度。最后發(fā)現(xiàn)有81個SNP的p<1×10-4，當中p<1×10-5的SNP有16個，分別是rs927623，rs2388001，rs1

4、7536071，rs12868231，rs17536002，rs1324005，rs9315919，rs16881912，rs12864265，rs9590697，rs912423，rs377046，rs3862738，rs7316953，rs720824，rs7633246，它們的初始p值范圍從2.42×10-6到9.63×10-6。其中有兩個SNP位于SEMA5A基因內(nèi)含子上，一個SNP位于PEX2基因下游。值得關注的是有12個緊密

5、相連的SNP位于一個單體型塊(Haplotypeblock)中，這一組12個鄰近的SNP的長度約90kb，均位于13q14.11，在腫瘤壞死因子配體超家族成員11(TNFSF11)基因(或稱RANKL基因)上游約50kb處。
　　 通過在2286個美國白人人群中對這16個SNP進行驗證分析，發(fā)現(xiàn)有10個SNP得到了驗證，驗證p值小于0.05，分別是rs927623，rs17536071，rs12868231，rs17536002

6、，rs1324005，rs9090697，rs912423，rs3862738，rs7316953，rs720824，驗證p值范圍從0.007到0.050。它們均位于TNFSF11基因上游約50kb處。
　　 前期生物學研究顯示TNFSF11基因與骨代謝、破骨細胞分化有關，也與脂肪代謝、體重有關。本學位論文首次發(fā)現(xiàn)TNFSF11基因可能是CSI和BMI共享的遺傳因子，大大加深了我們對骨質(zhì)疏松癥與肥胖癥共同分子遺傳機理的認識，并為