三氯生水凝膠乳化抗菌劑注射兔膝損傷模型藥動學(xué)研究.pdf

1、目的：
　　 選取3種水凝膠：透明質(zhì)酸鈉水凝膠、幾丁糖水凝膠、透明質(zhì)酸鈉扣幾丁糖聚合水凝膠，配置4種乳劑：三氯生乳劑、三氯生透明質(zhì)酸乳劑、三氯生幾丁糖乳劑、三氯生聚合水凝膠乳劑，分別在兔損傷膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，比較：不同乳劑給藥后，①兔關(guān)節(jié)腔的三氯生水平和作用時間，②血液內(nèi)三氯生的藥代動力學(xué)特征，③兔空腹血糖變化差異。
　　 方法：
　　 實驗于2008-12/2009-04在解放軍總醫(yī)院實驗中心進行。①抗菌乳劑制備

2、：利用乳化劑蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor)配置三氯生乳液，與透明質(zhì)酸鈉水凝膠、凡丁糖水凝膠、聚合水凝膠混合制備3種新乳劑。②模型制備：實驗兔麻醉后取膝關(guān)節(jié)外側(cè)切口，顯露髕股關(guān)節(jié)面，作直徑4.5mm，深3 mm鉆孔(深達軟骨下骨質(zhì))，獲得關(guān)節(jié)軟骨缺損模型。術(shù)后各組動物膝關(guān)節(jié)不予外固定。自由活動.③動物分組方法：：A組(對照組)注射乳劑主要成分為三氯生、Cremophor；B組(透明質(zhì)酸組)，乳劑主要成分為三氯生、透明質(zhì)酸鈉、Cre

3、mophor；C組(幾丁糖組)，乳劑主要成分為三氯生、幾丁糖、Cremophor；D組(聚合水凝膠組)，乳劑主要成分為三氯生、透明質(zhì)酸鈉、幾丁糖、remophor；E組(空白對照組)注射生理鹽水。④關(guān)節(jié)液采集與指標(biāo)測量：同窩雄兔32只(64膝)隨機分為4組(A、B、C、D)，每組8只(16膝)，雙膝手術(shù)，術(shù)后第7天同時給藥，分別于給藥后6h、12 h、24 h，48 h抽取關(guān)節(jié)液，采用高效液相色譜分析測得關(guān)節(jié)液三氯生濃度。比較4種乳劑關(guān)

4、節(jié)腔注射后，關(guān)節(jié)液三氯生藥物水平和維持時間.⑤血液采集與指標(biāo)測量：同窩新西蘭大耳白兔24只隨機分為4組(A、B、C、D)，每組6只.左膝手術(shù)，術(shù)后第7天給藥，給藥后分別于6h、12h、24h、48h、72h、96h耳靜脈取血。采用高效液相色譜分析測得血三氯生濃度，比較4種乳劑關(guān)節(jié)腔注射后，血液三氯生藥物水平和維持時間。⑥測空腹血糖：同窩新西蘭大耳白兔30只按隨機分為5組(A、B、C、D、E)，每組6只。左膝手術(shù)，術(shù)后第7天給藥，于給藥前

5、，給藥后24 h、48 h、72 h、96 h取血測空腹血糖。比較4種乳劑關(guān)節(jié)腔注射后，與不注射乳劑比較，空腹血糖變化的差異；4種乳劑相比，空腹血糖變化的差異。
　　 結(jié)果：
　　 1.各組關(guān)節(jié)液三氯生藥物水平和維持時間
　　 1.1各組關(guān)節(jié)液三氯生維持時間比較：
　　 各組關(guān)節(jié)液三氯生維持時間無明顯差異。
　　 1.2各組關(guān)節(jié)液三氯生峰濃度比較：
　　 ①對照組(8.601±0.067m

6、g/ml)顯著高于高于其它各組(P<0.05)；
　　 ②透明質(zhì)酸組(5.751±0.018mg/ml)低于幾丁糖組(6.003±0.155mg/ml)及聚合水凝膠組(7.026±0.137mg/ml)，但僅對聚合水凝膠組有顯著性意義(P<0.05)。
　　 1.3各組關(guān)節(jié)液三氯生平均濃度比較：
　　 ①對照組(5.141±0.056mg/ml)顯著高于其它各組(P<0.05)；
　　 ②幾丁糖組(3.6

7、87±0.018mg/ml)低于透明質(zhì)酸組(3.652±0.155mg/ml)及聚合水凝膠組(4.341±0.127mg/ml)，尤其對聚合水凝膠組有顯著性意義(P<0.05)。
　　 2.各組血液三氯生藥動學(xué)分析
　　 各組的血液內(nèi)均檢測到三氯生，對照組和聚合水凝膠組的維持時間較短，短于透明質(zhì)酸組和幾丁糖組。峰濃度和平均濃度均符合：對照組三氯生水平顯著高于其它各組(P<0.05)。透明質(zhì)酸組和幾丁糖組和聚合水凝膠組中，

8、透明質(zhì)酸組三氯生水平最低，顯著低于其他2組(P<0.05)。聚合水凝膠組三氯生水平最高，顯著高于其他2組(P<0.05)。
　　 3.比較各組血糖濃度變化差異
　　 3.1比較各組血液濃度升高差異：
　　 ①最大值比較
　　 對照組(1.501±0.137mmol/L)和聚合水凝膠組(1.034±0.067mmol/L)顯著高于透明質(zhì)酸組(0.661±0.018mmol/L)、幾丁糖組(0.703±0.1

9、55mg/L)和空白對照組(0.624±0.155mmol/L)(p<0.05)。
　　 ②平均值比較
　　 透明質(zhì)酸組(0.353±0.018mmol/L)組低于幾丁糖組(0.346±0.045mmol/L)和空白對照組(0.364±0.055mmol/L)。但三者之間無顯著性差異。(p>0.05)
　　 3.2比較各組血糖濃度降低差異：
　　 ①最大值比較
　　 聚合水凝膠組(1.601±0.

10、137mmol/L)和對照組(1.026±0.067mmol/L)顯著高于透明質(zhì)酸紐(0.751±0.018mmol/L)、幾丁糖組(0.803±0.155mmol/L)和空白對照組(0.813±0.155mmol/L)(p<0.05)。
　　 ②平均值比較
　　 透明質(zhì)酸組(0.351±0.018mmol/L)組低于幾丁糖組(0.357±0.022mmol/L)和空白對照組(0.386±0.045mmol/L)。但三者

11、之間無顯著性差異。(p>0.05)
　　 結(jié)論：
　　 1.與三氯生乳劑和三氯生聚合水凝膠乳劑相比，三氯生透明質(zhì)酸乳劑和三氯生幾丁糖乳劑可顯著降低關(guān)節(jié)腔三氯生水平，進而增加膝關(guān)節(jié)腔藥物維持時間。但維持時間較短，需不斷重復(fù)給藥。
　　 2.與三氯生乳劑和三氯生聚合水凝膠乳劑相比，三氯生透明質(zhì)酸乳劑和三氯生幾丁糖乳劑血中三氯生水平更低，維持時間更長?？崭寡撬綗o明顯異常。三氯生透明質(zhì)酸乳劑和三氯生幾丁糖乳劑相比，關(guān)