恩諾沙星控制淡水魚類嗜水氣單胞菌性敗血癥的防耐藥用藥方案研究.pdf

1、藥代動力學/藥效學結合模型(Pharmacokinetic/Pharmacodynamic-modeling，PK/PD-modeling)是用于研究藥理效應隨時間變化規(guī)律的一種模型。此模型是一個幫助開發(fā)者選擇合理給藥方案的科學工具，被廣泛用于優(yōu)化抗菌藥物的給藥方案?？股啬退幮砸殉蔀橐粋€嚴重的全球性問題。在水產養(yǎng)殖中，只限于幾種抗生素可用于治療嗜水氣單胞菌引起的疾病，這有助于細菌對藥物的耐受性的快速涌現(xiàn)。為了合理的使用抗生素，制定出防

2、止耐藥菌產生的用藥方案，本研究利用近年來提出的包括防耐藥突變濃度(MPC)和耐藥選擇窗(MSW)在內的藥效學(PD)參數(shù)，并結合藥代動力學(PK)參數(shù)，制定恩諾沙星控制由嗜水氣單胞菌引起的草魚和鯽魚細菌性敗血癥防耐藥突變用藥方案。本課題研究也可廣泛用于其它水產養(yǎng)殖抗菌藥物的防耐藥突變使用方案的制定。研究結果顯示：
　　恩諾沙星對從患細菌性敗血癥的草魚體內分離并鑒定的嗜水氣單胞菌（AH10）的體外藥效學參數(shù)為：最小抑菌濃度(MIC)

3、為0.5μg/mL；2MIC、4MIC、8MIC的抗菌后效應(PAE)分別為1.44±0.36 h、1.57±0.09 h、1.83±0.21 h；MPC為3.0μg/mL；MSW為0.5~3.0μg/mL。草魚按10 mg/kg、20 mg/kg、30 mg/kg體重的劑量口灌恩諾沙星后血清中主要的動力學參數(shù)為：分布半衰期(T1/2α)分別為6.098h、4.186h、4.348h，消除半衰期(T1/2β)分別為42.728h、46.

4、757h、93.363h，24h內藥-時曲線下面積(AUC24)分別為25.838μg/mL·h、67.585μg/mL·h、90.486μg/mL·h，總體消除率(CL)分別為0.155/kg·h、0.100/kg·h、0.067L/kg·h，達峰時間(Tmax)分別為1.0h、0.5h、0.5h，峰濃度(Cmax)分別為2.837μg/mL、5.685μg/mL、7.151μg/mL。結合藥效學參數(shù)MPC與草魚按10 mg/kg、2

5、0 mg/kg、30 mg/kg體重的劑量口灌恩諾沙星后的藥代動力學曲線，血清藥物濃度>MPC的時間分別為0 h、10 h、24 h。PK/PD綜合參數(shù)：24h內血藥濃度-時間曲線下面積與MIC的比值(AUC24/MIC)分別為51.68、135.17、180.97；峰濃度與MIC的比值(Cmax/MIC)分別為5.68、11.37、14.30。
　　恩諾沙星對從患細菌性敗血癥的鯽魚體內分離并鑒定的嗜水氣單胞菌（CAAh01）的體

6、外藥效學參數(shù)為：最小抑菌濃度(MIC)為0.125μg/mL；2MIC、4MIC、8MIC的抗菌后效應(PAE)分別為1.67±0.42 h、2.03±0.17 h、2.38±0.06 h；MPC為1.125μg/mL；MSW為0.125~1.125μg/mL。鯽魚按5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg體重的劑量口灌恩諾沙星后血清中主要的動力學參數(shù)為：分布半衰期(T1/2α)分別為2.535h、4.539h、5.312h，

7、消除半衰期(T1/2β)分別為51.256h、115.988h、131.639h，24h內藥-時曲線下面積(AUC24)分別為17.152μg/mL·h、35.644μg/mL·h、53.282μg/mL·h，總體消除率(CL)分別為0.487/kg·h、0.353/kg·h、0.188L/kg·h，達峰時間(Tmax)分別為6.0h、2.0h、1.0h，峰濃度(Cmax)分別為1.882μg/mL、5.178μg/mL、6.540μg

8、/mL。結合藥效學參數(shù)與鯽魚按5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg體重的劑量口灌恩諾沙星后的藥代動力學曲線，血漿藥物濃度>MPC的時間分別為5 h、9.5 h、23 h。PK/PD綜合參數(shù)：24h內血藥濃度-時間曲線下面積與MIC的比值(AUC24/MIC)分別為137.22、285.15、426.25；峰濃度與MIC的比值(Cmax/MIC)分別為15.05、41.43、52.32。
　　綜合血漿藥物濃度>MPC的

9、時間超過(24-PAE)h、AUC24/MIC≧100或Cmax/MIC>8的指標，建議恩諾沙星在控制由嗜水氣單胞菌(AH10)引起的草魚細菌性敗血癥時的給藥方案為：給藥劑量30 mg/kg體質量，1次/d。根據(jù)肌肉內恩諾沙星的藥動學方程，藥殘達到國家限量標準所需時間約為32 d，所以建議休藥期不低于32 d。恩諾沙星在控制由嗜水氣單胞菌(CAAh01)引起的鯽魚細菌性敗血癥時的給藥方案為：給藥劑量20 mg/kg體質量，1次/d。根據(jù)