殼聚糖-固態(tài)分散體載藥微球的制備及性能研究.pdf

1、布洛芬是一種眾所周知的非甾體類抗炎藥物，具有很好的解熱鎮(zhèn)痛及抗炎效果，但是過度服用會引發(fā)消化不良、轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹等毒副作用，甚至?xí)斐赡I功能衰竭。雖然布洛芬對胃粘膜的滲透性很高，但由于其弱酸性，在水和酸溶液中溶解度低，影響其口服后在胃中的吸收；進入腸道后，隨著pH的增加，布洛芬的溶解度也會增加，但由于布洛芬很難通過小腸粘膜，導(dǎo)致布洛芬的生物利用度較低，且會對腸粘膜造成一定的刺激。因此布洛芬口服給藥后，溶解性成為其在消化道中快速釋放和吸

2、收的限制因素。另外，布洛芬的生物半衰期短，欲保持有效的治療濃度，患者需頻繁大量服藥，這會對人體產(chǎn)生毒副作用。固態(tài)分散體(solid dispersion，SD)技術(shù)能夠改善弱水溶性藥物的溶解性和生物利用度。殼聚糖微球可以延緩藥物釋放，提高藥物穩(wěn)定性，降低藥物對消化道粘膜的刺激。本研究將SD技術(shù)與殼聚糖微球相結(jié)合，制備殼聚糖-SD載藥微球，不僅改善了藥物的溶解性和抗炎效果，而且延長了藥物作用時間，進而減少服藥次數(shù)，降低了藥物對腸粘膜的刺激

3、。
　　 為了選擇合適的水溶性載體制備SD，改善弱水溶性藥物布洛芬的溶解性，本文首先研究了布洛芬在增溶劑(尿素、甘露醇、PEG4000)和水混合體系中的溶解度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)布洛芬在尿素水溶液中的溶解度明顯高于在甘露醇和PEG4000水溶液中的溶解度，并隨溶劑濃度增加而增大，且吉布斯自由能顯示溶解反應(yīng)自發(fā)進行，因此本研究選用尿素作為載體制備SD。利用差示掃描量熱法(DSC)，X-射線衍射(XRD)，掃描電鏡(SEM)和傅里葉紅外光譜(

4、FTIR)分析技術(shù)對制備的SD進行物相鑒定，結(jié)果表明布洛芬以部分晶體狀態(tài)和無定形態(tài)存在于SD中，且藥物和載體間沒有相互作用。溶出實驗表明SD可以使布洛芬溶出速率明顯提高，且布洛芬的溶出速率隨著藥載比的減小而增加。布洛芬的體外溶出實驗結(jié)果顯示其溶出行為與Korsemeyer-Peppas模型擬合度最高，藥物釋放機制遵循類似費氏擴散機制。本研究采用濕法造粒壓制法制備基于SD的藥片(SDBT)和常規(guī)藥片(CT)，并通過二甲苯誘導(dǎo)的小白鼠耳腫脹

5、實驗評價SDBT的抗炎效果，結(jié)果表明SDBT比CT顯示出了更好的抗炎效果。以上結(jié)果均表明，制備的布洛芬-尿素SD，明顯改善了布洛芬的溶解性和抗炎效果。
　　 殼聚糖具有無毒性、可生物降解性和良好的生物相容性等優(yōu)點。利用殼聚糖制備的載藥微球具有提高藥物穩(wěn)定性，延緩藥物釋放等作用。由于布洛芬的生物半衰期短，患者需要頻繁服藥以維持藥效，這會對胃腸造成一定的損害；布洛芬在消化道中的藥物突釋現(xiàn)象，也會對消化道粘膜產(chǎn)生刺激。為了解決這個問題

6、，本文首先利用醇酸降解法，得到四種脫乙酰度相同、分子量不同的殼聚糖。然后以殼聚糖為原料，采用乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備了4種殼聚糖-布洛芬載藥微球。通過對微球的粒徑、溶脹率、載藥率、包封率等指標(biāo)檢測以及體外釋藥行為的研究，發(fā)現(xiàn)240 kDa分子量殼聚糖制備的微球緩釋效果明顯，載藥率、包封率均較高，綜合性能優(yōu)于其它分子量殼聚糖制備的微球。
　　 為了同時克服布洛芬溶解度低、生物半衰期短、對胃腸刺激等缺陷，本文選用240 kDa殼聚糖材料

7、與SD技術(shù)相結(jié)合，制備了殼聚糖-SD載藥微球。通過體外釋藥行為研究發(fā)現(xiàn)，布洛芬的溶解性得到改善，并且該微球具有一定的藥物緩釋作用。
　　 綜上所述，本文選擇了合適的增溶劑制備固態(tài)分散體并研究了其理化性質(zhì)，評價了基于固態(tài)分散體的藥片的抗炎效果；用乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備了4種殼聚糖-布洛芬載藥微球，并通過對其理化性質(zhì)的比較選擇了合適的殼聚糖材料用于制備殼聚糖-SD載藥微球；體外釋藥行為研究發(fā)現(xiàn)殼聚糖-SD載藥微球用于藥物緩釋體系，可以