亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與晚期非小細(xì)胞肺癌鉑類化療療效及毒副反應(yīng)的相關(guān)性分析.pdf

1、肺癌是已成為全球范圍內(nèi)死亡率最高的的惡性腫瘤之一。在我國，肺癌的發(fā)病率已占惡性腫瘤首位。其中，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占80％，且大部分病例在確診時已是晚期。臨床上用于治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法為以鉑類藥物為主的聯(lián)合化療，目前取得了比較顯著的療效，一定程度上延長了肺癌患者的生存期，但不同患者間的藥物敏感性常常表現(xiàn)出顯著的差異，且常常伴有藥物的各種毒副反應(yīng)，嚴(yán)重影響了病人的生存質(zhì)

2、量和對藥物后續(xù)治療的耐受性。
　　酶活性是影響藥物代謝的重要因素之一。相關(guān)酶基因多態(tài)性可能影響酶活性，從而可能與藥物代謝的個體間差異有關(guān)。亞甲基四氫葉酸還原酶(Methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)是非常重要的甲基轉(zhuǎn)移酶，參與了一碳單位代謝的轉(zhuǎn)甲基作用，包括DNA甲基化及DNA合成。有研究表明，此酶的基因遺傳多態(tài)性可能會改變酶的活性，從而可能與化療反應(yīng)的個體差異有關(guān)。
　　鑒于此

3、，我們推測，MTHFR基因遺傳多態(tài)性可能與NSCLC患者鉑類化療敏感性及不良反應(yīng)的個體差異密切相關(guān)。本次研究，我們以接受一線含鉑藥物治療的1004例晚期NSCLC患者為研究對象，收集其外周血標(biāo)本及必要的臨床信息，以化療客觀有效率、臨床獲益率、無疾病進(jìn)展時間及總生存時間為療效評價指標(biāo)，以臨床上最常見的胃腸道毒副反應(yīng)和血液毒副反應(yīng)（包括粒細(xì)胞毒性、血小板毒性、中性粒細(xì)胞毒性及血紅蛋白毒性）作為毒性反應(yīng)評價指標(biāo)，評估MTHFR基因的10個單核

4、苷酸多態(tài)位點(diǎn)（single nucleotide polymorphism，SNP）與鉑類藥物療效及嚴(yán)重毒副反應(yīng)的相關(guān)性。
　　關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，在10個SNPs中，MTHFR基因的SNP位點(diǎn)rs1537514與鉑類化療的關(guān)聯(lián)最為顯著:rs1537514的雜合型相對于野生純合型臨床獲益率顯著提高(OR=2.30，P=0.002)，且嚴(yán)重胃腸道毒性反應(yīng)發(fā)生率顯著降低(OR=0.40，P=0.027);而突變純合型相對于野生純合型臨床

5、獲益率無顯著差別（P＞0.05），但嚴(yán)重胃腸毒性和血小板毒性反應(yīng)發(fā)生率顯著增加（胃腸毒性，OR=5.09，P=0.031;血小板毒性，OR=9.34，P=0.009）。rs1801131是報道最多的外顯子突變位點(diǎn)之一，與野生純合型相比，其雜合型能顯著增加臨床獲益率(OR=1.52，P=0.030)，并能顯著降低嚴(yán)重胃腸道毒副反應(yīng)的發(fā)生（OR=0.40，P=0.004）。另一個報道非常多的rs1801133位點(diǎn)的雜合型與野生純合型相比，能

6、顯著降低血小板毒副反應(yīng)的發(fā)生(OR=0.40，P=0.016)。分層分析發(fā)現(xiàn)這種趨勢在年齡≤58、女性及非吸煙者的亞人群中更為顯著。除了rs1537514的雜合型與延長的無疾病進(jìn)展時間顯著關(guān)聯(lián)（OR=0.77，P=0.025），目前未發(fā)現(xiàn)MTHFR基因的多態(tài)性與患者的生存期相關(guān)。年齡、性別、吸煙狀態(tài)等臨床因素與總生存時間有顯著關(guān)聯(lián)，而患者的體力狀態(tài)和治療方案與無疾病進(jìn)展時間有顯著關(guān)聯(lián)。
　　本研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR基因的單核苷酸多態(tài)