基于數(shù)據(jù)庫的取代基選擇分子設計.pdf

1、本實驗室已經(jīng)開發(fā)的虛擬組合化學衍生程序AVAL，以分子骨架為母體，通過變化其取代基，能夠生成大量母體骨架的衍生分子。如果采取常見的分子對接等方法來挑選組合化學所生成的大量分子，從時間和計算機資源來看，都不是切實可行的好方法。如果能夠有效地對組合衍生進行控制，那將大大減輕虛擬篩選所面臨的困難。因此，組合衍生下一步面臨的問題，就是選擇什么樣的取代基，更有目的地控制衍生分子，使它們與受體的結合有更大的成功保障。 蛋白質是最主要的藥物分

2、子受體。蛋白質晶體結構數(shù)據(jù)庫(PDB)中現(xiàn)在有超過40,000個蛋白質晶體結構，其中超過30,000個蛋白質結構中包括配體小分子，配體小分子結構達7,000多個。這些配體和受體之間的相互作用關系蘊含大量的信息，特別是配體中與受體直接作用的取代基，對于設計新的分子具有重要的參考意義。 為此，論文提出一種新型的、基于數(shù)據(jù)庫信息的概率式取代基選擇方法(Substituents Selection by Database Informa

3、tion，SSDI)。通過整理PDB及其衍生數(shù)據(jù)庫如MSDsite等數(shù)據(jù)，可以得到哪些配體分子的哪部分取代基與哪些蛋白質殘基按照何種作用方式結合的信息。因此，通過統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫蛋白質殘基及其對應的配體取代基，就可以根據(jù)目標受體的殘基情況，選擇那些統(tǒng)計頻率較高的取代基，這樣比隨機地選擇取代基會更有目的性，設計出來的配體有可能與蛋白質殘基更有效地發(fā)生作用。SSDI用統(tǒng)計概率的方式，回答了組合衍生所面臨的選擇什么樣取代基的問題。 由于取代