肺癌關(guān)聯(lián)的基因多態(tài)位點(diǎn)的識(shí)別與預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建.pdf

1、肺癌是全球范圍內(nèi)最為常見的惡性腫瘤，是一種由多種因素共同作用導(dǎo)致的腫瘤類疾病。其中，公認(rèn)的最主要因素就是吸煙，但是僅有10-15％的吸煙者最后發(fā)展為肺癌，說明個(gè)體遺傳因素在肺癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著不容忽視的作用。
　　我們從基因多態(tài)位點(diǎn)與肺癌易感性的研究報(bào)道中，經(jīng)一系列篩選，選取了24個(gè)肺癌關(guān)聯(lián)的單核苷酸多態(tài)(SNP)位點(diǎn)。通過SNPscanTM基因分型技術(shù)，基于病例-對(duì)照研究的方法，對(duì)中國(guó)漢族人群中的1597例肺癌患者和2040

2、例性別、年齡與之相匹配的健康對(duì)照進(jìn)行功能和標(biāo)簽SNP位點(diǎn)的肺癌易感性分析。隨后選取與肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著關(guān)聯(lián)的SNP位點(diǎn)以及吸煙狀態(tài)、年齡和性別因素，運(yùn)用Logistic逐步向后回歸法進(jìn)行變量篩選，檢測(cè)交互作用和分析風(fēng)險(xiǎn)因素累積效應(yīng)，從而構(gòu)建肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并用基于受試者操作特征(ROC)曲線下面積(AUC)來評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)能力。同時(shí)，通過把總數(shù)據(jù)平均分為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)兩個(gè)部分，以準(zhǔn)確率、敏感度和特異度評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效果。多因素降維法(M

3、DR)加以分析和驗(yàn)證交互作用和可靠性。
　　結(jié)果顯示，Logistic逐步向后回歸篩選出8個(gè)因素變量，其中包括性別、吸煙和6個(gè)SNP位點(diǎn)（TERT基因上的rs2736098和rs2853668、BAG6基因上的rs2242656，MMP2基因上的rs243865、CHEK2基因上的rs2236141以及XRCC6基因上的rs2267437）。其中TERT-rs2736098、BAG6-rs2242656、MMP2-rs243865

4、、CHEK2-rs2236141和XRCC6-rs2267437位點(diǎn)為隱性遺傳模型;TERT-rs2853668位點(diǎn)為顯性遺傳模型。TERT-rs2736098和CHEK2-rs2236141突變純合子個(gè)體的肺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著提高(rs2736098(TT):校正OR(95％CI)=1.25(1.01，1.54)，P=0.038; rs2236141(TT):校正OR(95％CI)=2.03(1.31,3.16),P=0.002)。TERT-

5、rs2853668野生等位型攜帶者以及BAG6-rs2242656、MMP2-rs243865和XRCC6-rs2267437位點(diǎn)野生純合子個(gè)體的患病風(fēng)險(xiǎn)率顯著提高(rs2853668(TT+GT):校正OR(95％ CI)=1.20(1.04，1.40)，P=0.017; rs2242656(AA):校正0R(95％ CI)=1.22(1.04,1.43),P=0.017; rs243865(CC):校正OR(95％ CI)=1.36

6、(1.13,1.64),P=0.001; rs2267437(CC):校正OR(95％ CI)=1.28(1.10,1.50)，P=0.002)。
　　基因-基因間和基因-環(huán)境間沒發(fā)現(xiàn)顯著的兩因素交互作用，6個(gè)SNPs位點(diǎn)分別與肺癌發(fā)病獨(dú)立相關(guān)，且統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性(P＜0.05)。6個(gè)SNPs和吸煙因素累加產(chǎn)生肺癌風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的累積效應(yīng)，個(gè)體攜帶5個(gè)或更多肺癌風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，其患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶1個(gè)或更少者的4.5倍(校正OR(95％CI

7、)=4.50(2.93，6.91)，P=5.8×10-12)。
　　性別、吸煙和6個(gè)SNP位點(diǎn)構(gòu)成的環(huán)境-遺傳肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效果最佳(AUC(95％CI)=0.63(0.61，0.65)，P=2.2×10-38)，顯著優(yōu)于人口學(xué)模型(AUC(95％CI)=0.51(0.49，0.53)，P=0.307)、遺傳變異模型(AUC(95％CI)=0.56(0.54，0.58)，P=2.4×10-10)和非遺傳模型(AUC(95％

8、CI)=0.60(0.58，0.62)，P=4.9×10-25)。
　　這8個(gè)因素，在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中預(yù)測(cè)指標(biāo)為:準(zhǔn)確率為60.97％，敏感度為44.68％，特異度為73.73％;在驗(yàn)證數(shù)據(jù)中預(yù)測(cè)指標(biāo)為:準(zhǔn)確率為61.77％，敏感度為36.84％，特異度為81.27％;總數(shù)據(jù)中預(yù)測(cè)指標(biāo)為:準(zhǔn)確率為61.37％，敏感度為40.76％，特異度為77.50％。MDR分析同時(shí)驗(yàn)證了我們模型的可靠性。
　　本研究，在中國(guó)漢族人群中，初步建立