基于組合化學(xué)的萜類生物堿的制備與生物活性研究.pdf

1、組合化學(xué)是近年來發(fā)展迅速的一門邊緣學(xué)科，它將化學(xué)合成、組合理論、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和機(jī)器手結(jié)為一體。藥物化學(xué)家可在短時(shí)間內(nèi)將購(gòu)買的或自己合成的不同結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)模塊，通過化學(xué)合成或生物合成以共價(jià)鍵系統(tǒng)地、反復(fù)地進(jìn)行連接，從而產(chǎn)生大批相關(guān)的化合物，總稱為化合物庫(kù)。以天然產(chǎn)物作為模板分子來設(shè)計(jì)并合成化合物化學(xué)庫(kù)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)比天然產(chǎn)物更加優(yōu)越的治療試劑越來越受到人們的重視。目前應(yīng)用組合化學(xué)方法已經(jīng)構(gòu)建并合成了多種類型的天然產(chǎn)物化合物庫(kù)，比如糖類、萜類化

2、合物及生物堿等。 環(huán)烯醚萜苷類成分是一類重要的天然產(chǎn)物，其基本骨架具有縮醛基團(tuán)。從生源上來說，單萜類生物堿來源于環(huán)烯醚萜苷。其中的裂環(huán)烯醚萜馬錢子苷是單萜吲哚生物堿的重要中間體。通過借鑒裂馬錢子苷與色胺反應(yīng)從而在單萜分子中引入氮原子的仿生合成途徑，基于組合化學(xué)的思想，選用梔子苷元為原料，與不同的胺類成分在不同的反應(yīng)條件下制備單萜生物堿，來豐富天然產(chǎn)物的數(shù)量，以期發(fā)現(xiàn)就有生物活性的化合物。 首先，我們從藥用植物梔子中分離得

3、到梔子苷，并經(jīng)酶水解得到梔子苷元，然后以梔子苷元為原料，與不同胺類成分在不同的條件下進(jìn)行胺化或還原胺化反應(yīng)。主要包括： (1)梔子苷元與苯肼直接進(jìn)行胺化反應(yīng)，得到8個(gè)產(chǎn)物(化合物3、4、5、6、7、8、9、10)； (2)梔子苷元與伯胺類化合物(苯胺和芐胺)在NaBH3CN作為還原劑時(shí)的還原胺化反應(yīng)，得到11個(gè)產(chǎn)物(化合物11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21)； (3)梔子苷元與氨基酸甲酯鹽酸

4、鹽(包括絲氨酸苯丙氨酸門冬氨酸谷氨酸甲硫氨酸酪氨酸、色氨酸甲酯鹽酸鹽)在NaBH3CN作為還原劑時(shí)的還原胺化反應(yīng)，合成了21個(gè)單萜生物堿。 (化合物22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42)。 運(yùn)用現(xiàn)代波譜學(xué)技術(shù)，鑒定了其中34個(gè)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 生物堿石杉?jí)A甲是從中草藥蛇足杉中提取到的一種高效、高選擇性的中樞一線膽堿酯酶抑制劑，能夠改

5、善多種認(rèn)知功能缺陷的動(dòng)物的學(xué)習(xí)、記憶功能，在我國(guó)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的治療。近年來的研究表明梔子苷元對(duì)PC12h細(xì)胞等旁神經(jīng)元具有顯著的神經(jīng)性活性，能有效抑制引起阿爾茨海默病的淀粉樣β蛋白(Aβ)的神經(jīng)毒性。本文最重要的一部分工作即運(yùn)用組合的思想將梔子苷元與石杉?jí)A甲這兩種具有神經(jīng)保護(hù)作用的物質(zhì)通過還原胺化反應(yīng)結(jié)合到一起，得到梔子苷元.石杉?jí)A甲拼合物(43、44、45)。分離鑒定了化合