辛伐他汀對(duì)大鼠減壓病的預(yù)防作用及機(jī)制研究.pdf

1、當(dāng)周圍環(huán)境壓力發(fā)生明顯的、急速的降低時(shí)，無(wú)論是經(jīng)驗(yàn)生疏還是訓(xùn)練有素的潛水員都易發(fā)生減壓病(decompression sickness，DCS)。DCS會(huì)導(dǎo)致一系列癥狀，包括:皮膚瘙癢、呼吸困難、癱瘓甚至死亡。其發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為是由于體內(nèi)“微核”原位逸出形成氣泡所致。氣泡不僅導(dǎo)致血管阻塞，而且引發(fā)一系列生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。由于DCS容易累及多器官導(dǎo)致其損傷，甚至導(dǎo)致潛水員快速死亡，因此尋找有效的預(yù)防治療手段十分必要。
　　 辛伐他汀是

2、一種羥-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，在肝臟內(nèi)抑制膽固醇代謝途徑中間產(chǎn)物甲羥戊酸的合成，所以在臨床上通常作為一種有效的降脂藥物。然而越來(lái)越多的研究顯示，辛伐他汀還具有多種獨(dú)立于降脂功能之外的生物學(xué)效應(yīng)，例如:保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的完整性、減少缺血再灌注損傷、抑制炎癥反應(yīng)和凝血因子的活化。由于在DCS的發(fā)病過(guò)程中，血管內(nèi)氣泡常常會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、炎癥反應(yīng)、組織水腫以及血小板的活化，因此我們推測(cè)辛伐他汀能夠通過(guò)它的多效性作用

3、緩解DCS的癥狀，并且為DCS的預(yù)防提供一個(gè)新的手段。
　　 本論文的研究目的就是探討辛伐他汀對(duì)DCS的預(yù)防作用以及作用機(jī)制?；谝陨夏康?，研究將分成2個(gè)部分進(jìn)行:
　　 第一部分:探討辛伐他汀對(duì)大鼠DCS的預(yù)防效應(yīng)。辛伐他汀是臨床應(yīng)用廣泛的降脂藥物，首先考慮用藥后可能影響大鼠的體重和體脂比，造成建模前兩組大鼠體重體脂差異，同時(shí)體重體脂作為DCS發(fā)病的危險(xiǎn)因素與DCS的發(fā)生有著密切的關(guān)系，所以為了減少由于體重差異造成的影

4、響，建模前明確藥物對(duì)動(dòng)物體重體脂比的作用是關(guān)系到實(shí)驗(yàn)理論方向和進(jìn)程中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此本研究第一部分實(shí)驗(yàn)分為兩個(gè)內(nèi)容:①明確實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中辛伐他汀對(duì)動(dòng)物的體重體脂比的影響:辛伐他汀用藥組(n=10)給予辛伐他?。? mg/kg）溶于羧甲基纖維素鈉制成混懸液灌胃，1次/日;懸浮劑對(duì)照組(n=10)每日相同方式給予等容積的懸浮劑。2周后，對(duì)比兩組大鼠體重、體脂比以及血脂差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予辛伐他汀用藥組大鼠的體重明顯低于懸浮劑對(duì)照組，體脂比、

5、血脂等指標(biāo)低于對(duì)照組，但差異不明顯（P＞0.05）。②觀察辛伐他汀對(duì)大鼠DCS的預(yù)防效應(yīng)。根據(jù)我們前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果，給藥前，辛伐他汀用藥組大鼠初始體重略高于懸浮劑對(duì)照組。在高壓暴露前(n=30)2W給予辛伐他汀（2mg/kg）灌胃，1次/日;對(duì)照組動(dòng)物給予相同劑量的安慰劑(n=30)。給藥結(jié)束后，選擇體重300-310 g大鼠以“700 kPa-100 min空氣暴露、3min減壓”方案制備減壓病模型，觀察大鼠DCS的發(fā)病情況、死亡率、干濕

6、肺比、肺泡灌洗也蛋白含量、肺病理變化情況。我們研究發(fā)現(xiàn):辛伐他汀能夠顯著降低大鼠的發(fā)病率（從83.3％降低到46.7％，P＜0.01），并且能夠延長(zhǎng)DCS的潛伏期(P＜0.05)。給藥組的大鼠干濕肺比(P＜0.05)和肺泡灌洗液蛋白濃度顯著降低(P＜0.05)。病理結(jié)果顯示辛伐他汀能夠明顯減輕DCS引起的肺損傷。以上結(jié)果我們得知:辛伐他汀預(yù)處理能夠顯著降低大鼠DCS的發(fā)病率和死亡率，改善肺損傷并降低肺組織的水腫，同時(shí)提示此效應(yīng)是不依賴于

7、其降脂作用的。
　　 第二部分:從抗氧化抗炎以及內(nèi)皮保護(hù)等方面初步探討與辛伐他汀相關(guān)的預(yù)防大鼠DCS的可能機(jī)制。以和第一部分相同的制備方案和分組制備DCS模型(每組n=20)后30min，取肺組織和動(dòng)靜脈混合血，檢測(cè)肺組織中和血中的MDA、TNF-α和EMPs的含量。我們發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能夠顯著降低肺組織的MDA水平(P＜0.05)，肺組織和血清中的TNF-α以及EMPs均顯著降低(P＜0.05)。結(jié)果顯示:辛伐他汀通過(guò)抗氧化、抗炎