CYP2D6介導(dǎo)的柴胡皂苷與氯苯那敏在大鼠體內(nèi)、體外相互作用研究.pdf

1、含有氯苯那敏成分的西藥在治療感冒疾病的過程中常與中成藥聯(lián)合使用以期增加療效，這極大的增加了藥物間發(fā)生相互作用的風(fēng)險。以往人們常常關(guān)注藥物配伍后主要成分之間是否會發(fā)生直接相互作用，卻忽略了藥物成分進入體內(nèi)其自身或不同成分之間對藥物代謝酶的表達與生物活性的影響。近期研究表明影響體內(nèi)CPY代謝酶活性的因素對藥物療效與毒副作用的產(chǎn)生起到至關(guān)重要的作用。臨床上采用聯(lián)合用藥治療感冒時，由于不同組分對CPY代謝酶產(chǎn)生抑制作用，往往引起療效降低或發(fā)生嚴(yán)

2、重不良反應(yīng)事件。因此，針對中成藥與西藥配伍后是否可以通過體內(nèi)主要CPY代謝酶的介導(dǎo)發(fā)生相互作用及其相關(guān)機制的研究，對于避免不良反應(yīng)，指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要的現(xiàn)實意義。氯苯那敏在體內(nèi)主要經(jīng)CYP2D6代謝酶進行生物轉(zhuǎn)化，而部分抗感冒中成藥的組方中常含有柴胡，當(dāng)兩類藥物聯(lián)合使用時，柴胡中主要成分是否對CYP2D6產(chǎn)生影響，進而引起藥物-藥物相互作用在以往研究中未見報道。
　　本研究以大鼠為研究對象，在體內(nèi)、體外觀察柴胡總皂苷對CYP

3、2D6影響及對馬來酸氯苯那敏代謝動力學(xué)的影響，并對相關(guān)機制進行分析。結(jié)果顯示，口服給藥后，柴胡總皂苷可以使馬來酸氯苯那敏的藥時曲線下面積(AUC(0-∞))顯著增加，由0.980±0.047增加至1.245±0.068μg·ml*h-1;最大血藥濃度(Cmax)也由0.923±0.044增加至1.391±0.039μg·ml-1;而馬來酸氯苯那敏體內(nèi)清除速率(CLz/F)由20.493±1.032降至16.128±0.837 L·h*k

4、g-1。且其他參數(shù)(Tmax，T1/2)并未發(fā)生變化。表明柴胡總皂苷在體內(nèi)會直接影響馬來酸氯苯那敏的生物轉(zhuǎn)化，增加了其發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。體外實驗表明，柴胡皂苷a和柴胡皂苷d均能明顯抑制CYP2D6酶活性。經(jīng)動力學(xué)分析及相關(guān)機制研究顯示，柴胡皂苷a對CYP2D6酶活性產(chǎn)生較弱的混合型可逆性抑制，其IC50為112.8μmol·L-1;Ki為104.31μmol·L-1。柴胡皂苷d對CYP2D6酶活性產(chǎn)生中等強度的競爭型可逆性抑制，其IC

5、50為21.7μmol·L-1; Ki為38.08μmol·L-1。結(jié)果與體內(nèi)觀察到的現(xiàn)象完全吻合。
　　本研究首次以大鼠為研究對象，考察中藥柴胡與含氯苯那敏類抗感冒西藥聯(lián)合用藥后，通過CYP2D6介導(dǎo)是否會發(fā)生相互作用。證實柴胡皂苷a、d分別以不同的機制抑制CYP2D6酶活性，從而抑制氯苯那敏類成分在體內(nèi)的藥物代謝過程，可能存在引發(fā)藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險。提示在臨床用藥中應(yīng)盡量避免兩類藥物的聯(lián)合使用。研究結(jié)果對于臨床合理用藥具有重要