水凝膠貼劑基質(zhì)的機(jī)理和應(yīng)用研究.pdf

1、水凝膠貼劑(Hydrogel Patch)即成型巴布劑(Cataplasm)，是以水溶性高分子材料為主要基質(zhì)，加入藥物，經(jīng)煉合、涂布、剪切等工序制備而成。與早期的泥狀巴布劑基質(zhì)相比，組成更為科學(xué)合理，工藝條件適合工業(yè)化生產(chǎn)，且具有載藥量大、給藥劑量準(zhǔn)確、使用舒適方便、生產(chǎn)無(wú)“三廢”、適用范圍廣和滋潤(rùn)皮膚的優(yōu)點(diǎn)。但是經(jīng)過了幾十年的研究和應(yīng)用，水凝膠貼劑在新產(chǎn)品開發(fā)及市場(chǎng)占有率方面遠(yuǎn)未形成規(guī)模：目前透皮制劑年銷售10億元人民幣，水凝膠貼劑所

2、占份額還不足1％。
　　 水凝膠貼劑主要由三部分組成：(1)背襯層；(2)水凝膠層，即基質(zhì)層；(3)防粘層。其中水凝膠層是水凝膠貼劑的主要組成部分和關(guān)鍵層，決定著貼劑的主要表現(xiàn)性能。目前水凝膠層主要采用交聯(lián)型基質(zhì)，即通過交聯(lián)組分高價(jià)金屬離子與水溶性聚合物(Hydrophilic polymers)螯合固化而成。交聯(lián)型基質(zhì)主要包括三個(gè)部分：(1)交聯(lián)骨架材料(Frame Material)；(2)交聯(lián)劑(Cross-linking

3、 Agent)；(3)交聯(lián)調(diào)節(jié)劑(Adjustor)；(4)增粘劑(Viscosity Increaser)；(5)保濕劑(Humectant)；(6)水分。其中交聯(lián)骨架材料、交聯(lián)劑和交聯(lián)調(diào)節(jié)劑為基質(zhì)的交聯(lián)核心。交聯(lián)核心的交聯(lián)程度和交聯(lián)速度對(duì)貼劑的粘接性能、含水量、藥物釋放度及透氣性等起主導(dǎo)作用?？v觀目前水凝膠貼劑發(fā)展的狀況，阻礙其產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要因素在于水凝膠貼劑基質(zhì)層的基礎(chǔ)研究不夠深入，如對(duì)基質(zhì)的交聯(lián)機(jī)理、釋放機(jī)理、微觀機(jī)理的研究比較

4、缺乏，對(duì)基質(zhì)中不同組分、不同類型的輔料的性質(zhì)及特點(diǎn)沒有進(jìn)行系統(tǒng)的考察和研究，從而導(dǎo)致水凝膠貼劑在基質(zhì)配方、質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制各工藝包括生產(chǎn)設(shè)備等方面缺乏較深層次的技術(shù)支持。
　　 水凝膠的基質(zhì)層主要成分是高分子材料，因此具有高分子材料溶于水的主要特征：粘彈性(Viscoelasticity)。高分子材料在水中溶脹，溶解，并形成高粘度凝膠，穩(wěn)態(tài)下呈半固體狀態(tài)，表現(xiàn)為粘彈性。水凝膠貼劑基質(zhì)核心的交聯(lián)速度和交聯(lián)程度及不同基質(zhì)原料，不同

5、組分的基質(zhì)配方都是影響水凝膠貼劑基質(zhì)體系粘彈性的因素。因此基質(zhì)的粘彈性是水凝膠貼劑的重要的物理特性。
　　 流變特性可迅速和精確的反映材料的內(nèi)部行為。流變特性通過各種流變參數(shù)(彈性模量G'、粘性模G”量、相位角，如蠕變?nèi)崃康?得以體現(xiàn)，也就是說(shuō)，粘彈性可通過其各種流變參數(shù)值來(lái)表征。對(duì)于采用交聯(lián)型基質(zhì)的水凝膠貼劑來(lái)說(shuō)，其基質(zhì)核心的交聯(lián)速度和交聯(lián)程度以及基質(zhì)原料的性能都可通過監(jiān)測(cè)基質(zhì)體系的流變參數(shù)值的變化得以間接的反映，這為進(jìn)一步的

6、分析水凝膠貼劑的宏觀交聯(lián)機(jī)理和處方篩選提供數(shù)據(jù)支持。
　　 許多學(xué)者認(rèn)為：基質(zhì)的流變行為和基質(zhì)的表面性質(zhì)(初粘力、剝離強(qiáng)度和內(nèi)聚力)之間應(yīng)該存在一種關(guān)系。但在實(shí)踐中，這種想法并沒有被深入的研究和廣泛的應(yīng)用。本課題通過流變學(xué)法和傳統(tǒng)測(cè)量粘接力的方法，對(duì)這一觀點(diǎn)進(jìn)行了驗(yàn)證，并且建立了基質(zhì)各類流變參數(shù)和基質(zhì)粘接力的趨向關(guān)系。在此基礎(chǔ)上，優(yōu)化篩選了五類性能良好的水凝劑貼劑，對(duì)其反映粘接力的不同的流變參數(shù)進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，以期用各類流變參數(shù)值的

7、范圍建立水凝膠貼劑的流變學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。這對(duì)水凝膠基質(zhì)的篩選、優(yōu)化和建立統(tǒng)一的、科學(xué)的和標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)試儀器、測(cè)試方法和檢測(cè)指標(biāo)，以便對(duì)水凝膠貼劑的質(zhì)量進(jìn)行更準(zhǔn)確、更客觀和更全面的評(píng)價(jià)，具有極大的意義。
　　 水凝膠貼劑作為一種透皮制劑，其穩(wěn)定性和釋放度的考察是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要控制手段。然而，建立水凝膠貼劑的穩(wěn)定性和體外釋放度試驗(yàn)方法時(shí)面臨很大的困難，原因在于水凝膠貼劑是一種特殊的基質(zhì)(含水量很高和交聯(lián)反應(yīng)不斷進(jìn)行)以及釋放機(jī)理的研究

8、不夠深入。本課題通過流變學(xué)的方法監(jiān)測(cè)了水凝膠基質(zhì)的穩(wěn)定性和以利多卡因?yàn)槟Ｐ退幬锝⒘髯儏?shù)和藥物釋放之間的關(guān)系，以期用流變參數(shù)預(yù)測(cè)水凝膠貼劑的釋放行為。
　　 另外，水凝膠貼劑基質(zhì)的微觀形態(tài)和微觀機(jī)理是其一切行為的基礎(chǔ)，換句話說(shuō)，各種基質(zhì)的不同表面行為都可以從微觀形態(tài)和微觀機(jī)理上得以解釋上，因此，本課題借助紫外和紅外光譜分析以及掃描電鏡對(duì)各種水凝膠基質(zhì)的微觀交聯(lián)機(jī)理和微觀形態(tài)進(jìn)行了研究和分析。
　　 第一部分是對(duì)水凝膠貼

9、劑宏觀交聯(lián)機(jī)理的研究和分析。首先配制了不同類型的水凝膠貼劑基質(zhì)，對(duì)其進(jìn)行流變學(xué)的考察(振幅掃描、蠕變實(shí)驗(yàn))，通過對(duì)不同基質(zhì)類型在流變學(xué)中表現(xiàn)的性質(zhì)。
　　 第二部分為水凝膠貼劑的微觀交聯(lián)機(jī)理的研究和分析。先配制了不同類型的水凝膠貼劑基質(zhì)，借助紫外和紅外光譜分析，證明了凝膠基質(zhì)中做為凝膠骨架成分的高分子材料中的羧基和交聯(lián)劑鋁離子發(fā)生了配合反應(yīng)；然后借助化學(xué)和流變學(xué)方法證明：多核羥橋絡(luò)合金屬離子才能具有較高的反應(yīng)交聯(lián)活性和效率。

10、r>　　 第三部分為水凝膠微觀形態(tài)的研究和微觀機(jī)理的分析。通過掃描電鏡對(duì)各種水凝膠基質(zhì)的微觀形態(tài)進(jìn)行了研究，用微觀形態(tài)凝膠粒子的大小和形態(tài)驗(yàn)證了水凝膠基質(zhì)的交聯(lián)機(jī)理。并進(jìn)一步證明：流變參數(shù)的復(fù)合粘度是微觀形態(tài)粒子分散性的外在表現(xiàn)形式，復(fù)合粘度越低，分散性越好。
　　 第四部分為水凝膠貼劑基質(zhì)原料的性能考察。首先通過流變學(xué)法考察了不同水凝膠體系的流變行為。這些凝膠體系包括：改變交聯(lián)調(diào)節(jié)劑的種類和不同劑量制備的凝膠體系和改變交聯(lián)骨

11、架材料、交聯(lián)劑和增粘劑的種類制備的凝膠體系。然后通過第一章推斷得出的交聯(lián)機(jī)理對(duì)各類基質(zhì)的特點(diǎn)進(jìn)行分析和驗(yàn)證。
　　 第五部分為水凝膠貼劑基質(zhì)表面性質(zhì)和內(nèi)部行為之間的關(guān)系研究。
　　 第六部分為水凝膠貼劑基質(zhì)配方研究和流變學(xué)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確立。
　　 第七部分為水凝膠貼劑穩(wěn)定性研究和皮膚刺激性考察。
　　 第八部分為水凝膠貼劑釋放性能研究和釋放機(jī)理分析。以利多卡因?yàn)槟Ｐ退幬铮苽淞宋孱愃z基質(zhì)，采用改良的Fra