抗心絞痛藥物伊伐布雷定類似物的合成及抗心肌缺血活性研究.pdf

1、心絞痛等心肌缺血性疾病是一種發(fā)病率高的心腦血管疾病，目前藥物治療仍然是臨床上治療心肌缺血的主要手段。If抑制劑是近年來發(fā)展起來的一類新型的抗心肌缺血藥物，臨床代表藥物為伊伐布雷定(Ivabradine)。本文首先對抗心絞痛藥物研究進展進行了綜述，對If抑制劑的研究進展進行了詳細綜述，在此基礎(chǔ)上以伊伐布雷定為先導(dǎo)化合物進行設(shè)計、合成與抗心肌缺血活性研究，本文主要包括以下方面的研究內(nèi)容：
　　 1．采用兩條路線合成2-溴-4，5-二

2、甲氧基氫化肉桂腈，路線一以藜蘆醛為起始原料，經(jīng)溴代、與氰乙酸縮合、還原、脫羧，得2-溴-4，5-二甲氧基氫化肉桂腈；路線二以藜蘆醛為起始原料，經(jīng)溴代、與乙腈縮合、還原，得到2-溴-4，5-二甲氧基氫化肉桂腈。其中路線二未見文獻報道，中間體2-溴-4，5-二甲氧基肉桂腈為新化合物。在此基礎(chǔ)上，經(jīng)氨基鈉和液氨作用環(huán)合合成1-氰基-4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷。
　　 2.7，8-二甲氧基-1，3-二氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮是本

3、合成的一個重要中間體，通過對比文獻報道的四條合成路線，最后選擇并優(yōu)化為：以3，4-二甲氧基苯乙酸為起始原料，經(jīng)鹵化、與氨基乙醛縮二甲醇發(fā)生?；?、最后環(huán)合得7，8-二甲氧基-1，3-二氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮，三步反應(yīng)總收率為63.6％，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
　　 3．在目標化合物的設(shè)計中，對臨床中應(yīng)用的藥物伊伐布雷定和雷諾嗪的分子結(jié)構(gòu)進行了剖解和拼合，保留苯并氮雜卓-2-酮片段，引入了哌嗪環(huán)和酰胺鍵。并在此基礎(chǔ)上對化合物進行

4、結(jié)構(gòu)修飾，主要從兩方面進行：改變芳香基團上的取代基和改變芳香基團與哌嗪環(huán)的連接方式。芳香基團上的取代基的種類有甲氧基、氯、甲基、氟、硝基等，連接方式主要是通過氯乙酰氯和羰基連接。從而合成了一系列具有不同哌嗪側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的伊伐布雷定類似物，其中目標化合物九個，新的中間體一個，其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1HNMR和EI-MS進行了確證。
　　 4．目標化合物的合成以7，8-二甲氧基-1，3-二氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮為起始原料，經(jīng)1，3-氯

5、溴丙烷取代、引入哌嗪環(huán)，得到目標化合物的共同中間體1，3-二氫-7，8-二甲氧基-3-[3-（1-哌嗪）丙基]-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮。共同中間體與一系列氯乙?；姆枷惆钒l(fā)生取代反應(yīng)得目標化合物1-6;共同中間體與帶有不同取代基的芳香酰氯發(fā)生?；磻?yīng)得目標化合物7-9。在引入哌嗪的反應(yīng)中，要注意控制反應(yīng)條件，確保單取代哌嗪產(chǎn)物的產(chǎn)率，降低雙取代哌嗪的產(chǎn)生，對此本文進行了工藝優(yōu)化。
　　 5．本文所合成的目標化合物進行了抗心

6、肌缺血活性研究。測定了九個目標化合物在體外對CaCl2和KCl誘導(dǎo)的大鼠主動脈條收縮抑制活性和大鼠心率降低活性。數(shù)據(jù)顯示9個化合物在1×10-5mol·L-1濃度下對40mmol·L-1氯化鉀和1.8mmol·L-1氯化鈣誘導(dǎo)的大鼠主動脈條收縮均有不同程度的抑制作用，其中含?；哙喝〈幕衔?7-9)活性強于化合物(1-6)，化合物8的抑制作用為52.6％。BL-410實驗系統(tǒng)測定數(shù)據(jù)表明，9個化合物在5mg/kg劑量下下對大鼠心率有