瘧原蟲(chóng)來(lái)源的MIF同源分子與瘧疾發(fā)病的分子流行病學(xué)觀察及功能初探.pdf

1、MIF(MacrophageMigrationInhibitoryFactor)是一種具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、以及天然免疫和獲得免疫中都具有重要的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，宿主來(lái)源的MIF在瘧疾感染病理、特別是瘧疾感染導(dǎo)致的貧血中發(fā)揮了重要作用。近年來(lái)，包括本實(shí)驗(yàn)室在內(nèi)的三個(gè)研究小組先后報(bào)道了三個(gè)瘧原蟲(chóng)來(lái)源的MIF分子：PlasmodiumfalciparumMIF(PfMIF)，P.bergheiMIF(PbMIF)

2、和PyoeliiMIF(PyMIF)。結(jié)構(gòu)和功能的初步研究結(jié)果顯示，瘧原蟲(chóng)來(lái)源的MIF結(jié)構(gòu)保守，與宿主MIF的活性相似，具有調(diào)節(jié)宿主巨噬細(xì)胞的活性。但是，它如何調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)、以及它在瘧疾感染和病理過(guò)程所扮演的角色目前仍然不清楚。
　　 本論文首先通過(guò)臨床流行病學(xué)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)分析了PfMIF和P.vivaxMIF(PvMIF)水平與瘧疾感染程度和嚴(yán)重性之間的關(guān)系。在兩種瘧原蟲(chóng)MIF特異性檢測(cè)技術(shù)建立的基礎(chǔ)上，定量檢測(cè)了瘧疾病人外

3、周血中瘧原蟲(chóng)MIF的水平，并將其與蟲(chóng)血率、血紅蛋白、發(fā)熱情況、細(xì)胞因子等相關(guān)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示：1）患者外周血瘧原蟲(chóng)MIF濃度與蟲(chóng)血率呈正相關(guān)；2）與炎癥因子TNF-α、IL-10、MCP-1相關(guān)，但與TGF-β1、IL-12無(wú)關(guān)；3）PvMIF水平與人MIF(HuMIF)和發(fā)熱（體溫）相關(guān)，而PfMIF水平與二者無(wú)關(guān)；4）多元逐步分析結(jié)果顯示蟲(chóng)血率、IL-10、HuMIF是PfMIF/PvMIF的預(yù)測(cè)分子。此外，本研究發(fā)現(xiàn)同

4、時(shí)感染HIV、HCV和HBV并不影響患者外周血中瘧原蟲(chóng)MIF的水平；而遺傳背景（HLA基因）在一定程度上與惡性瘧患者PfMIF是否檢出有關(guān)。患者經(jīng)抗瘧藥物治療過(guò)程中，絕大部分瘧疾病人外周血瘧原蟲(chóng)MIF水平隨著癥狀減退和蟲(chóng)血率的下降而下降，至治療后三至七天完全消失。以上結(jié)果證實(shí)瘧原蟲(chóng)MIF水平是蟲(chóng)血率的反映，與瘧疾病情的嚴(yán)重程度相關(guān)，與瘧疾病程及轉(zhuǎn)歸相關(guān)，因此理論上可以作為臨床診斷瘧疾病情嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸的標(biāo)志分子之一。
　　 隨后

5、，本研究嘗試研究P.yoeliiMIF(PyMIF)對(duì)小鼠骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞(BoneMarrowDendriticCell，BM-DC)的調(diào)節(jié)效應(yīng)，以宿主小鼠MIF分子作為對(duì)照，分別對(duì)BM-DC識(shí)別和捕獲抗原、成熟、對(duì)T細(xì)胞效應(yīng)等過(guò)程進(jìn)行了分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：1）盡管PyMIF顯著下調(diào)BM-DC表面的TLR4水平，但并不影響B(tài)M-DC的吞噬功能；2）既不能促進(jìn)未成熟BM-DC的成熟，也不能抑制LPS對(duì)BM-DC的促成熟作用；3）Py

6、MIF通過(guò)BM-DC下調(diào)CD8+T細(xì)胞表面CD69的表達(dá)，但不影響CD8+T分泌IL-2，也不影響CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞殺傷功能。以上結(jié)果說(shuō)明盡管PyMIF對(duì)BM-DC具有某些微小的調(diào)節(jié)作用，但并不改變BM-DC的功能以及BM-DC誘導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞功能。
　　 本論文工作從體內(nèi)流行病學(xué)和體外細(xì)胞生物學(xué)兩方面探討了瘧原蟲(chóng)MIF與瘧疾感染和機(jī)體免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系，證實(shí)瘧原蟲(chóng)MIF與瘧疾感染程度相關(guān)，并為全面認(rèn)識(shí)其與機(jī)體免疫系統(tǒng)之間