NLR家族蛋白對(duì)NF-κB及RLR-IFN信號(hào)通路負(fù)調(diào)控機(jī)制的研究.pdf

1、隨著人們對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制了解的深入,慢性炎癥與腫瘤生成之間的密切關(guān)聯(lián)正日益受到人們的重視。天然免疫是人體抵抗細(xì)菌和病毒等病原體感染的第一道防線(xiàn),而NF-κB和RLR-IFN通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)則在激活天然免疫的過(guò)程中起著非常重要的作用。在抗感染天然免疫體系中,NF-κB和RLR-IFN通路的激活主要依賴(lài)于模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors,PRRs)如TLRs、NLRs以及RLRs等識(shí)別病原體的特定成分,引

2、起TNF-α、IL-6等炎性因子和Ⅰ型干擾素的分泌,從而啟動(dòng)復(fù)雜的抗感染炎癥反應(yīng)。但是過(guò)激的天然免疫反應(yīng)往往會(huì)導(dǎo)致一些炎癥性疾病的產(chǎn)生,包括炎癥相關(guān)性腫瘤的發(fā)生。因此,對(duì)于天然免疫負(fù)調(diào)控機(jī)制的深入理解,對(duì)于預(yù)防和治療炎癥相關(guān)性腫瘤等疾病具有重要的意義。在本論文中,我們?cè)谥暗墓ぷ骰A(chǔ)上,深入地研究了NLR家族成員NLRC5負(fù)調(diào)控NF-κB和RLR-IFN通路的作用機(jī)制。在第一部分工作中,我們證明NLRC5負(fù)調(diào)控NF-κB通路的機(jī)制在于結(jié)

3、合通路中的關(guān)鍵激酶IKKα／β并抑制其磷酸化,并且NLRC5能和NEMO競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IKKα／β分子,NLRC5的表達(dá)抑制可以顯著增強(qiáng)LPS刺激下NF-κB通路的活性以及細(xì)胞因子的表達(dá)量。此外,我們還發(fā)現(xiàn)了NLRC5自身也是NF-κB通路的產(chǎn)物,被LPS活化的NF-κB可以上調(diào)NLRC5的表達(dá),從而形成一個(gè)負(fù)反饋環(huán),對(duì)NF-κB活性進(jìn)行更精細(xì)的調(diào)控。在第二部分工作中,我們發(fā)現(xiàn)了NLRC5對(duì)RLR-IFN通路的抑制依賴(lài)于其對(duì)RIG-Ⅰ的直接作

4、用,并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究了在細(xì)胞受到VSV感染后NLRC5與RIG-Ⅰ相互結(jié)合的時(shí)效以及NLRC5表達(dá)抑制對(duì)于細(xì)胞抗VSV感染的影響等。最后部分的工作則初步探討了NLR家族另一成員NLRP4對(duì)于RLR-IFN通路的負(fù)調(diào)控作用,以及NLRP4的作用靶分子及其功能結(jié)構(gòu)域。本研究首次發(fā)現(xiàn)了NLRC5的免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用,并深入剖析了其作用機(jī)制和調(diào)控效果,揭示了NLR家族蛋白在天然免疫調(diào)控中的重要作用,為將來(lái)利用其對(duì)天然免疫進(jìn)行人為的合理控制奠定