ssrAAV8-Kal對(duì)肝纖維化治療作用的初探.pdf

1、肝纖維化為各種慢性肝病進(jìn)一步發(fā)展并惡化的重要環(huán)節(jié)，若能在肝纖維化階段消除致病因素并給與適當(dāng)治療，對(duì)于我國(guó)這一肝病大國(guó)意義十分重大。肝臟在纖維化過(guò)程中，普遍存在缺氧、炎癥、氧化應(yīng)激、門脈高壓和血管增生等癥狀，因此有效的抗纖維化藥物應(yīng)該針對(duì)多靶點(diǎn)、多途徑。目前此類藥物大多數(shù)為重組蛋白，需反復(fù)給藥，用藥麻煩。臨床醫(yī)學(xué)研究表明持續(xù)穩(wěn)定劑量給藥比間斷性峰值給藥更為有效、副作用更低，而新興的基因治療技術(shù)恰能實(shí)現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)定的給藥途徑。
　　本課題

2、的研究目的是以本課題組已有一定研究基礎(chǔ)的ssrAAV2-Kal作為對(duì)照，探究ssrAAV8-Kal這一基因藥物對(duì)小鼠肝纖維化的療效，分析2型與8型rAAV載體攜帶Kallistatin對(duì)肝纖維化的療效的差別及對(duì)肝臟的靶向性和體內(nèi)的穩(wěn)定性。
　　本論文研究對(duì)象為CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型，通過(guò)對(duì)小鼠的生長(zhǎng)狀態(tài)、肝臟外觀、病理切片、肝功能指標(biāo)、血清纖維化相關(guān)指標(biāo)及肝組織中各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)與分析，著重探究了ssrAAV2-Kal和ss

3、rAAV8-Kal兩種基因藥物在相同給藥劑量和相同給藥途徑的情況下，對(duì)小鼠肝纖維化的療效差別；并通過(guò)對(duì)各組小鼠在給藥后血清中kallistatin表達(dá)經(jīng)時(shí)關(guān)系及kallistatin組織分布情況的研究，初步探討了ssrAAV8-Kal在肝纖維化治療效果上優(yōu)于ssrAAV2-Kal的原因。
　　研究表明：在相同的給藥劑量和給藥方式的條件下，ssrAAV8-Kal對(duì)小鼠肝纖維化的療效比ssrAAV2-Kal更明顯（基于病理切片、血清指

4、標(biāo)、肝組織指標(biāo)等檢測(cè)與數(shù)據(jù)綜合分析），多項(xiàng)指標(biāo)趨于恢復(fù)正常水平；而ssrAAV8-Kal療效更好的主要原因是ssrAAV8-Kal在體內(nèi)的抗原清除率較ssrAAV2-Kal低，從而得以高效表達(dá)。研究結(jié)果表明 ssrAAV8-Kal治療組肝臟中 kallistatin含量（8.0×104 pg/mL）比ssrAAV2-Kal治療組（7.9×105 pg/mL）高出約10倍，這是其對(duì)肝纖維化的療效更佳的關(guān)鍵因素。
　　本論文通過(guò) ss