CHRNA3基因啟動子多態(tài)與吸煙人群COPD和肺癌的易感性研究.pdf

1、目的：全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)報道，人類第15號染色體長臂15q24-25區(qū)域上編碼煙堿型乙酰膽堿受體的候選基因簇即尼古丁受體家族(CHRNA3-CHRNA5-CHRNB4，CHRNA3/5)與吸煙行為導(dǎo)致肺部疾病密切相關(guān)。據(jù)報道，CHRNA3基因啟動子區(qū)的一個遺傳突變位點rs6495309(T>C)是中國人群特有，分布頻率較高，且與吸煙人群肺部疾病發(fā)生關(guān)聯(lián)的位點。本研究探討吸煙人群中尼古丁受體3(CHRNA3)基因啟動子區(qū)的基因多

2、態(tài)性與吸煙相關(guān)的慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺癌易感性的關(guān)系。
　　 方法：采用病例-對照研究方法，分別收集60例吸煙COPD患者，60例吸煙肺癌患者，40例吸煙COPD合并肺癌患者和60例吸煙健康者，采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)技術(shù)檢測CHRNA3基因啟動子單核苷酸多態(tài)位點rs6495309(T>C)的基因型，用SPSS13.0軟件進(jìn)行非條件Logistic回歸校正混雜因素的影響，分析基因變異與

3、吸煙者的COPD、肺癌以及COPD合并肺癌的發(fā)病情況。
　　 結(jié)果：⑴CHRNA3的rs6495309(T>C)突變基因型與吸煙COPD患者：rs6495309TT、rs6495309TC和rs6495309CC三個基因型在吸煙COPD組與吸煙健康組中的分布差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.043。CHRNA3 rs6495309的CC基因型與吸煙者COPD的易感性相關(guān)(P=0.014)，且在男性吸煙人群中，rs6495309的CC基

4、因型與COPD的相關(guān)性更明顯，攜帶CC基因型的吸煙男性個體患COPD是TT型個體的4.22倍(OR=4.222，95％CI為1.369-13.02，P=0.012)，而TC基因型與COPD無相關(guān)性。而且隨著吸煙指數(shù)的增加rs6495309的CC基因型在COPD患者中占得比例越高。但進(jìn)一步根據(jù)COPD發(fā)病嚴(yán)重程度進(jìn)行分析可得，rs6495309的CC基因型在Ⅲ、Ⅳ級COPD人群與Ⅰ、Ⅱ級COPD人群的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，即rs649530

5、9的CC基因型與COPD嚴(yán)重程度不相關(guān)。⑵基因型頻率均符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05)。三個基因型在吸煙肺癌組與吸煙健康組的分布差異有統(tǒng)計意義，P=0.006，且攜帶CC基因型吸煙個體發(fā)生肺癌的危險性是TT基因型個體的5.5倍，OR=5.500，95％CI=1.813-16.681。rs6495309C變異的基因型患肺癌的危險性增加(P=0.002，OR=2.250，95％CI=1.342-3.771)。根據(jù)性別

6、進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)男性吸煙人群中，rs6495309C與肺癌的易感性相關(guān)(TC：OR=3.261，95％CI=1.103-9.637，P=0.033；CC：OR=6.333，95％CI=1.874-21.402，P=0.003)。進(jìn)一步分析得攜帶rs6495309C突變的吸煙個體與鱗癌和腺癌的發(fā)病具有相關(guān)性，且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。而其與小細(xì)胞肺癌和其他病理類型無關(guān)。⑶三個基因型在吸煙COPD合并肺癌組與吸煙健康組的分布差異沒有統(tǒng)計意義

7、，P=0.179，rs6495309C等位基因在吸煙COPD合并肺癌的組和吸煙健康組的基因頻率分布差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，說明CHRNA3 rs6495309(T>C)突變與COPD合并肺癌的發(fā)生無相關(guān)性。rs6495309C基因突變在COPD合并不同病理類型的肺癌中，也無相關(guān)性。
　　 結(jié)論：①CHRNA3基因啟動子區(qū)多態(tài)性與吸煙男性的COPD易感性低度相關(guān)，與吸煙女性COPD無相關(guān)性，且隨著吸煙的嚴(yán)重程度的增加，突變基因型的分布

8、頻率越高，但CHRNA3基因啟動子區(qū)多態(tài)與COPD的嚴(yán)重程度沒有相關(guān)性。②CHRNA3基因啟動子區(qū)多態(tài)性與吸煙人群的肺癌易感性相關(guān)，但該位點SNP變化與鱗癌和腺癌相關(guān)，與小細(xì)胞肺癌和其他類型肺癌不相關(guān)，但其與與肺癌的嚴(yán)重程度相關(guān)，可以作為篩選吸煙人群鱗癌、腺癌的生物標(biāo)記物和吸煙晚期肺癌患者的預(yù)測指標(biāo)。③吸煙人群中，CHRNA3基因啟動子區(qū)多態(tài)性與COPD合并肺癌的易感性不相關(guān)。④吸煙與CHRNA3 rs6495309C突變可能存在環(huán)境-