重癥膿毒癥流行病學調查與防御素家族基因簇拷貝數多態(tài)性的研究.pdf

1、本研究分為二部分： 第一部、分重癥膿毒癥流行病學特點調查研究 目的： 調查我國重癥膿毒癥的發(fā)生率、人口學特點、感染類型、疾病嚴重程度、預后轉歸及醫(yī)療負擔，分析我國重癥膿毒癥的流行病學特征，有助于臨床醫(yī)生和科研工作者提高對膿毒癥的認識、早期進行經驗性抗生素應用、進一步理解其流行病學特征、正確評估相關臨床試驗的有效性，同時還將為公共衛(wèi)生政策的制定、醫(yī)療資源的配置、重大研究方向的制定、研究資金的投入提供重要的信息。

2、 研究方法： 本研究為前瞻性、觀察性的研究。依據1992年和2002年美國胸科醫(yī)師協(xié)會/美國危重病學會(ACCMISCCM)聯(lián)合會議通過的膿毒癥及其后續(xù)癥的診斷標準，將10家大學附屬醫(yī)院于2004年12月1日至2005年11月30日期間入住重癥監(jiān)護病房(ICU)的患者中符合重癥膿毒癥診斷標準的病例納入本研究中。采集研究對象的基本人口學資料、主要診斷、感染特點、預后、醫(yī)療負擔等數據。數據匯總后，統(tǒng)一登記入電腦Access系統(tǒng)，

3、采用SPSS16.0軟件分析重癥膿毒癥的發(fā)病率、死亡率、感染特點及死亡危險因子等。 研究結果： 在2004年12月1日至2005年11月30日，共有6653人次入住10家ICU，排除年齡小于18歲的患者105例，排除因外科術后機體內環(huán)境不穩(wěn)定或全麻后延遲拔管等轉入ICU、停留時間小于24hr的患者2867例，余3665例患者進入本研究。依據1992年ACCM/SCCM的膿毒癥及其后續(xù)癥的診斷標準，共318人診斷為重癥膿毒

4、癥，發(fā)病率為8.68％，其中男性患者占64.8％(206/318例)，患者年齡中位數為64(47～74)歲。318例重癥膿毒癥患者中有228例有明確培養(yǎng)結果，其中171例(53.8％)患者為革蘭氏陰性菌感染、146例(45.9％)患者為革蘭氏陽性菌感染、90例(22.0％)患者證實存在侵襲性真菌感染。腹腔(230/318例，72.3％)和肺部(168/318例，52.8％)為最常見的感染部位，59.1％(188/318例)的患者出現(xiàn)多部

5、位感染。血行感染患者的死亡率最高。APACHEII評分的中位數為19(14-25)，入監(jiān)護室SOFA評分中位數為8(6-12)，最高SOFA評分中位數為9(6-13)。重癥膿毒癥患者的醫(yī)院死亡率為48.7％，經多因素雙向Logistic(Binary-Logistic)回歸分析發(fā)現(xiàn)，重癥膿毒癥不良預后(死亡)的危險因素包括：年齡、惡性腫瘤病史、革蘭氏陽性菌感染、侵襲性真菌感染、急性生理功能評分(APS評分)及入院時呼吸及循環(huán)系統(tǒng)的序貫性

6、臟器衰竭評分(SOFA評分)。簡化的治療干預評分-28(TISS-28評分)顯示每一崗護士監(jiān)測、護理一例重癥膿毒血癥患者投入7.58(6.71～8.48)hr的時間。重癥膿毒癥患者人均住院費用為￥92259±192786元，人均每天花費￥4066±3248元。死亡的重癥膿毒癥患者日平均費用明顯要高于存活的患者(￥6577±3491元vs.￥2438±1256元，p<0.001)。 研究結論： 本研究表明，重癥膿毒血癥是我

7、國危重癥病房中一種常見的、死亡率幾近50％的高危綜合征，同時，它給醫(yī)務工作者帶來沉重的工作負擔。不同于歐美國家研究報道結果，我國重癥膿毒癥的感染特點以革蘭氏陰性菌感染為主、且侵襲性真菌感染發(fā)生率明顯增高。進一步大規(guī)模、深入的流行病學調查研究將有助于明確我國重癥膿毒癥的病原微生物特征、發(fā)病特點，指導臨床診治規(guī)范和新的診治靶向分子研發(fā)。 第二部分、防御素家族基因簇拷貝數多態(tài)性與重癥膿毒癥易感和預后的相關性研究研究 目的:

8、 通過病例一對照關聯(lián)研究，探討8p22-23區(qū)域防御素基因簇拷貝數多態(tài)性與重癥膿毒癥的易感和預后的相關性，闡述機體重要的免疫防御分子——防御素在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的作用，為膿毒癥的個體化免疫調節(jié)治療探尋新靶標。 研究方法： 依據1992年和2002年美國胸科醫(yī)師協(xié)會/美國危重病學會(ACCM/SCCM)聯(lián)席會議制訂的重癥膿毒癥定義，將重癥監(jiān)護病房(ICU)中符合重癥膿毒癥診斷標準的179例患者納入本研究中，同時，采集2

9、33例健康獻血員的血樣作為對照。通過實時定量PCR方法檢測重癥膿毒癥患者和健康獻血員(均為漢族人群)α-防御素DEFA1/DEFA3基因和β-防御素DEFB4基因的拷貝數變異，采用病例-對照關聯(lián)方法分析防御素基因拷貝數多態(tài)性與重癥膿毒癥易感和預后的相關性?？截悢捣植疾町愑忙?檢驗或Fisher'sexact檢驗；將年齡和性別作為共變量，應用多因素雙向Logistic(Binary-Logistic)回歸模型分析防御素拷貝數與重癥膿毒癥發(fā)

10、生的相關性，以受試者工作特征曲線(ROC)下面積(AUC)評價該回歸模型的預警價值。所有統(tǒng)計學分析采用SPSS16.0和GraphPad3.0軟件進行分析，p<0.05為有顯著性差異。 研究結果： 重癥膿毒癥組中男性106例(59.2％)，平均年齡(±SD)為59.9±17.5歲，死亡91例(50.8％)；對照組包括男性103例(44.2％)，平均年齡(±SD)為48.2±13.0歲。在對照組，DEFA1/DEFA3的單

11、基因拷貝數在2～15之間，拷貝數中位數為7；重癥膿毒癥組DEFA1/DEFA3的拷貝數分布在4～16之間，中位數為9，顯著高于對照組(p<0.001)。在對照組，DEFB4基因的拷貝數分布在2-13之間，拷貝數中位數為5；重癥膿毒癥組DEFB4基因的拷貝數分布均在2-12之間，拷貝數中位數為5，二者無顯著性差異(p=0.20)；DEFA1/DEFA3和DEFB4基因拷貝數在重癥膿毒癥患者死亡組和存活組間分布，均無顯著性差異(p>0.05

12、)。經多因素Binary-Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)通過對年齡和性別的矯正，DEFA1/DEFA3的拷貝數為重癥膿毒癥發(fā)生的危險因素(p<0.05)，DEFA1/DEFA3基因拷貝數多態(tài)性聯(lián)合年齡和性別變量的重癥膿毒癥易感預警模型ROC曲線下面積為0.77(0.72-0.82)。 研究結論： 本研究首次報道了漢族人群防御素家族基因簇拷貝數多態(tài)性與重癥膿毒癥發(fā)生發(fā)展的相關性，發(fā)現(xiàn)α-防御素基因DEFA1/DEFA3拷貝

13、數的遺傳變異與重癥膿毒癥的易感性密切相關，且該基因拷貝數多態(tài)性聯(lián)合年齡和性別變量的重癥膿毒癥易感預警模型能夠良好的預測重癥膿毒癥的發(fā)生(ROC曲線下面積>0.75)，提示α-防御素DEFA1/DEFA3基因拷貝數遺傳變異是重癥膿毒癥發(fā)病的獨立危險因素。但是，α-防御素DEFA1/DEFA3基因拷貝數多態(tài)性與重癥膿毒癥的預后無相關性，β-防御素DEFB4基因拷貝數多態(tài)性與重癥膿毒癥的發(fā)生和預后均無關聯(lián)。防御素家族在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中可能具有