食管鱗癌及食管胃交界部腺癌中EGFR、Her-2及Hsp90α的表達(dá)及對(duì)預(yù)后的影響.pdf

1、背景:食管癌是發(fā)生在食管及食管與胃的連接部位上皮組織的惡性腫瘤，根據(jù)病理類型分為腺癌和鱗狀細(xì)胞癌，我國(guó)是食管癌高發(fā)區(qū)，其中鱗狀細(xì)胞癌約占90％，食管腺癌近年的發(fā)病率也有所增高[1]。目前食管癌的治療主要以手術(shù)治療、放療及化療為主，化療是一種重要手段。但常規(guī)化療藥物療效差、毒副作用大，無法滿足臨床需求，隨著分子腫瘤學(xué)的蓬勃發(fā)展，目前分子靶向治療在治療食管癌中初露鋒芒。尋找有效分子靶標(biāo)及靶向藥物逐漸成為研究食管癌的熱點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的蛋白

2、可以作為研究治療的靶點(diǎn)，EGFR、Her-2及Hsp90都是在多種腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)的分子，在參與了腫瘤發(fā)生、發(fā)展的同時(shí)，也促進(jìn)了腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移。以EGFR及Her-2為靶點(diǎn)的藥物已在非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌等腫瘤治療中取得了可喜成效，在食管癌的靶向治療中也是主要的研究方向。在食管癌的靶向臨床研究中，以Her-2、EGFR為靶點(diǎn)的抑制劑單獨(dú)應(yīng)用治療食管癌患者時(shí)都無法避免的出現(xiàn)了一些副作用以及耐藥現(xiàn)象，同時(shí)也存在人群選擇及治療時(shí)機(jī)方面的問題

3、，未來還需要進(jìn)一步的研究來解決這些問題。Hsp90作為分子伴侶在腫瘤細(xì)胞中可以維持其客戶蛋白EGFR、Her-2功能的穩(wěn)定，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。Hsp90由基因編碼不同的Hsp90α和Hsp90β兩個(gè)亞型組成，Hsp90α在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)， Hsp90β的表達(dá)與正常組織差異不明顯，HSP90α與腫瘤細(xì)胞的關(guān)系更為密切。以Hsp90為靶點(diǎn)的抑制劑可以占據(jù)Hsp90的ATP結(jié)合位點(diǎn)從而誘導(dǎo)Hsp90與其客戶蛋白分離和降解，在體外實(shí)驗(yàn)中，

4、針對(duì)多種惡性腫瘤細(xì)胞均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，有研究表明，Hsp90抑制劑在肺腺癌[2]、甲狀腺癌[3]、膽管癌[4]及乳癌[5]等研究中顯現(xiàn)出了抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的顯著效果，同時(shí)也在增加藥物敏感性[6]、降低腫瘤耐藥性[7]等方面也發(fā)揮重要作用。
　　理論上聯(lián)合應(yīng)用以Hsp90、EGFR及Her-2為靶點(diǎn)的抑制劑可增加藥物敏感性，降低腫瘤耐藥性及藥物的不良反應(yīng)。作為Hsp90的底物蛋白，EGFR及Her-2在多種腫瘤組

5、織如胃腸道腫瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等均有過度表達(dá)，且與這些腫瘤的發(fā)展及預(yù)后均密切相關(guān)[8]。食管癌的發(fā)生與發(fā)展是多基因，多因子各自或相互協(xié)同發(fā)揮作用的結(jié)果，因此研究食管癌細(xì)胞中過度表達(dá)的蛋白或抗原與食管癌的關(guān)系，為診斷，評(píng)估預(yù)后及輔助治療提供一定依據(jù)具有顯著意義。通過研究食管鱗癌及腺癌組織中的EGFR、Her-2及Hsp90α表達(dá)情況及其與臨床病理特征有助于判斷預(yù)后，同時(shí)為分子靶向治療提供一定的分子生物學(xué)依據(jù)。目前有關(guān)EGFR、He

6、r-2和Hsp90在食管癌中的表達(dá)的相關(guān)性，在食管鱗癌及食管胃交界部腺癌中的表達(dá)的差異性及對(duì)其預(yù)后的影響等研究，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少且無定論。
　　目的:通過免疫組化SP法測(cè)定EGFR、Her-2及Hsp90α在食管鱗癌組織及食管胃交界部腺癌組織中表達(dá)，探討三者間的關(guān)系及其與食管鱗癌、食管胃交界部腺癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，同時(shí)對(duì)食管鱗癌及食管胃交界部腺癌中三者的表達(dá)差異進(jìn)行研究，為食管癌評(píng)估預(yù)后及靶向治療提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和新的

7、策略。
　　方法:本研究資料均來源于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科2008年11月～12月行根治性手術(shù)治療的，術(shù)前均無放療和化療史、臨床和隨訪資料完整的50例食管鱗狀細(xì)胞癌患者及30例食管胃交界部腺癌患者，實(shí)驗(yàn)組腫瘤組織標(biāo)本選用全部患者的術(shù)后腫瘤組織蠟塊，相應(yīng)對(duì)照組則分別于50例食管鱗癌患者術(shù)后食管粘膜陰性殘端隨機(jī)選取25例，于30例食管胃交界部腺癌患者術(shù)后胃粘膜陰性殘端隨機(jī)選取15例。采用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)標(biāo)本中EGFR、Her

8、-2及Hsp90α的表達(dá)，利用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS19.0分析檢測(cè)結(jié)果與食管鱗癌及食管胃交界部腺癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，同時(shí)對(duì)三者各自在兩種腫瘤組織的表達(dá)差異進(jìn)行研究。
　　結(jié)果:
　　1食管鱗癌、食管胃交界部腺癌及其相應(yīng)對(duì)照組織中EGFR、Her-2及Hsp90α的表達(dá):
　　1.1食管鱗癌組織中EGFR、Her-2和Hsp90α陽(yáng)性表達(dá)率分別為:76％(38/50);18％(9/50);86％(43/50)，而正常

9、食管粘膜組織中EGFR、Her-2和Hsp90α陽(yáng)性表達(dá)率分別為:12％(3/25);0％(0/25);8％，三者在食管鱗癌中的陽(yáng)性率均高于正常食管黏膜組織，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，(P＜0.05）。
　　1.2食管胃交界部腺癌組織中EGFR、Her-2和Hsp90α陽(yáng)性表達(dá)率分別為:56.67％(17/30)，;23.33％(7/30);80％(24/30)，而正常胃粘膜組織中EGFR、Her-2和Hsp90α均未見陽(yáng)性表達(dá)，三

10、者在食管胃交界部腺癌的陽(yáng)性率均高于正常胃黏膜組織，兩組間表達(dá)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，（P＜0.05）。
　　1.3 EGFR在食管鱗癌組織及食管胃交界部腺癌組織中的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)，Her-2和Hsp90α在食管鱗癌組織及食管胃交界部腺癌組織中的表達(dá)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　2 EGFR、Her-2和Hsp90α的表達(dá)與食管鱗癌及食管胃交界部腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系:
　　EGFR、He

11、r-2和Hsp90α的表達(dá)強(qiáng)度與食管鱗癌患者的性別、年齡、腫瘤的部位及分化程度無關(guān)(P＞0.05)，EGFR和Hsp90α的表達(dá)強(qiáng)度與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期呈正相關(guān)(P＜0.05），Her-2的表達(dá)強(qiáng)度與腫瘤浸潤(rùn)深度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.424 P＜0.05)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期呈正相關(guān)(P＜0.05); EGFR、Her-2和Hsp90α的表達(dá)強(qiáng)度與食管胃交界部腺癌患者的性別、年齡、腫瘤的部位、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)

12、移、TNM分期及分化程度均無關(guān)。
　　3 EGFR、Her-2和Hsp90α在食管鱗癌及食管胃交界部腺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性:
　　食管鱗癌組織中，EGFR與Her-2的表達(dá)強(qiáng)度呈正相關(guān)(r=0.296P=0.037)，EGFR與Hsp90α的表達(dá)強(qiáng)度呈正相關(guān)（r=0.421 P=0.020），而Her-2和Hsp90α的表達(dá)強(qiáng)度之間沒有相關(guān)性(P＞0.05)。食管胃交界部腺癌組織中EGFR、Her-2和Hsp90α三者之間的

13、表達(dá)強(qiáng)度不具有相關(guān)性(P＞0.05)。
　　4 EGFR、Her-2和Hsp90α的表達(dá)強(qiáng)度對(duì)食管鱗癌及食管胃交界部腺癌患者生存期的影響:
　　Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，食管鱗癌患者腫瘤組織中EGFR表達(dá)陰性、弱陽(yáng)性及強(qiáng)陽(yáng)性者中位生存期為60個(gè)月、42.5個(gè)月和19.5個(gè)月;Her-2表達(dá)陰性、弱陽(yáng)性及強(qiáng)陽(yáng)性者中位生存期為46.5個(gè)月、28個(gè)月和7.5個(gè)月;Hsp90α表達(dá)陰性、弱陽(yáng)性及強(qiáng)陽(yáng)性者中位生存期為6

14、0個(gè)月、42個(gè)月和27.5個(gè)月。三者各自的表達(dá)強(qiáng)度與中位生存期之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）;在食管胃交界部腺癌患者中EGFR表達(dá)陰性、弱陽(yáng)性及強(qiáng)陽(yáng)性者中位生存期分別為36.5個(gè)月、24個(gè)月和12.5個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.289);食管胃交界部腺癌患者中Her-2表達(dá)陰性、弱陽(yáng)性及強(qiáng)陽(yáng)性者中位生存期為24.5個(gè)月、13個(gè)月和3.25個(gè)月;Hsp90α表達(dá)陰性、弱陽(yáng)性及強(qiáng)陽(yáng)性者中位生存期為41個(gè)月、48個(gè)月和13個(gè)月，兩者

15、各自的表達(dá)與中位生存期之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。
　　結(jié)論:
　　1食管鱗癌及食管胃交界部腺癌組織中EGFR、Her-2和Hsp90α的陽(yáng)性表達(dá)率均高于相應(yīng)正常對(duì)照組織。EGFR的陽(yáng)性表達(dá)率在食管鱗癌及食管胃交界部腺癌組織中存在差異，提示在治療食管鱗癌及食管胃交界部腺癌時(shí)選擇EGFR為靶點(diǎn)的靶向藥物可能需要不同策略。
　　2 EGFR、Her-2和Hsp90α的陽(yáng)性表達(dá)率與食管鱗癌患者的性別、年齡、腫瘤的部

16、位及分化程度無關(guān)。EGFR和Hsp90α的陽(yáng)性表達(dá)率與食管鱗癌浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期呈正相關(guān)。Her-2的陽(yáng)性表達(dá)率與腫瘤浸潤(rùn)深度呈負(fù)相關(guān)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期呈正相關(guān)。三者的陽(yáng)性表達(dá)率與食管鱗癌浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān);EGFR、Her-2和Hsp90α的陽(yáng)性表達(dá)率與食管胃交界部腺癌患者的性別、年齡、腫瘤的部位、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及分化程度均無關(guān)。
　　3食管鱗癌組織中，EGFR與Her-2、EGFR