左羥丙哌嗪及羥丙哌嗪衍生物的合成.pdf

1、左羥丙哌嗪是一種手性鎮(zhèn)咳藥物，由意大利Dompe'FarmS.P.A公司于1988年開發(fā)成功，并已在歐美日等多個發(fā)達(dá)國家投入市場。目前，我國內(nèi)僅有少數(shù)廠家能生產(chǎn)，而且一般為由消旋體羥丙哌嗪拆分得到，這只能得到一半左旋產(chǎn)物，生產(chǎn)成本較高。對左羥丙哌嗪的合成進(jìn)行了研究，直接采用L-3-氯-1，2-丙二醇為原料，與苯基哌嗪經(jīng)縮合反應(yīng)將其制得，工藝路線和操作都較傳統(tǒng)方法簡便，產(chǎn)率約80％。同時對中間體苯基哌嗪的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，傳統(tǒng)方法以苯胺

2、與二乙醇胺為原料，反應(yīng)溫度需220℃。而我們以二乙醇胺、二氯亞砜為原料，先制得二氯代二乙基胺鹽酸鹽，其再與苯胺經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制得苯基哌嗪鹽酸鹽，經(jīng)堿化并萃取后得到苯基哌嗪，反應(yīng)溫度僅需135℃。 為了進(jìn)一步改善藥效，我們考慮對羥丙哌嗪的苯基和伯羥基氫進(jìn)行取代，合成了兩類羥丙哌嗪的衍生物，即鹵代苯基羥丙哌嗪和醇醚型羥丙哌嗪，目前共合成得到八種未見文獻(xiàn)報道的目標(biāo)化合物。并探索了其最佳合成工藝和純化方法，利用IR、H1-NMR、MS等現(xiàn)代

3、分析手段對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。 （1）苯基哌嗪的合成以正丁醇為溶劑，反應(yīng)溫度為135℃，碳酸鉀為催化劑，產(chǎn)率約65％； （2）二氯代二乙基胺鹽酸鹽的合成以三氯甲烷為溶劑，反應(yīng)溫度為50℃，用乙酸乙酯或石油醚洗滌粗產(chǎn)品，產(chǎn)率約90％； （3）環(huán)氧苯丙哌嗪的合成以NaHCO3為催化劑，反應(yīng)溫度為室溫，產(chǎn)率約65％； （4）醇醚型羥丙哌嗪新衍生物的合成（以衍生物1、4、7為例）：乙二醇甲醚取代羥丙哌嗪（衍生物1）