羅格列酮對糖尿病大鼠腎病作用的實驗研究.pdf

1、目的：糖尿病腎?。―iabetes nephropathy，DN）是糖尿病全身性微血管合并癥之一。遺傳易感性和長期高血糖導致代謝紊亂、血液動力學改變及一些細胞因子、生長因子的增多等綜合因素參與病理生理的改變。近年來,對其研究已由病理生理研究進入臨床干預性研究的新階段。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是一組配體激活核轉(zhuǎn)錄因子，包括三種亞型:PPARα、PPARβ、PPARγ。既往的研究已明確PPARγ在降低血糖、調(diào)解脂類代謝、增加胰

2、島素的敏感性、抑制炎癥反應、控制腫瘤、及抗動脈粥樣硬化中起重要作用。羅格列酮(Rosiglitazone)屬噻唑烷酮類化合物(Thiazolidinediones TZD) 為人工合成PPARγ激動劑（配體），也是一類新型胰島素增敏劑。羅格列酮能競爭性的與 PPARγ（受體）結(jié)合使其活化，從而發(fā)揮許多生理調(diào)控作用。國外學者在細胞水平基礎(chǔ)上研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ激活對糖尿病腎病具有直接和間接保護作用，機制尚未闡明。本研究通過觀察羅格列酮對糖

3、尿病腎臟整體水平的作用，明確PPARγ激動劑對糖尿病腎病是否具有保護作用，為探討糖尿病腎病的發(fā)病機制及治療開辟新的途徑。 方法：隨機將75只雄性，成年SD大鼠分為2組，分別為常規(guī)飼料喂養(yǎng)組（20只）、高脂高糖喂養(yǎng)組（55只）。喂養(yǎng)8周后，每組處死10只，測空腹血糖、血脂、胰島素。常規(guī)飼料喂養(yǎng)組剩下的10只做為A組：正常對照組。高脂高糖喂養(yǎng)組剩下的45只腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）35 mg/kg誘導高血糖，血糖>16.5mmo

4、l/l確定糖尿病，糖尿病大鼠成型共29只，后隨機分為3組：B組：小劑量干預組10只（RGZ0.5mg/kg/日灌胃）C組：大劑量干預組10只（RGZ3 mg/kg/日灌胃）、D組：糖尿病非干預組9只（DM組）。成型后均改為常規(guī)飼料喂養(yǎng)，每周測體重，每月測血糖，12周時處死所有大鼠，測空腹胰島素、血脂、腎功能、尿微量白蛋白（Mau）、尿α-MG、β-MG、腎臟肥大指數(shù)。光鏡顯微鏡觀察腎小球形態(tài)及測定腎小球截面積、腎小球基質(zhì)面積、系膜增生評

5、分。電子顯微鏡觀察腎小球超微結(jié)構(gòu)變化。免疫組織化學方法觀察腎臟PPARγ、α-SMA及I型膠原的表達。統(tǒng)計分析采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件。 結(jié)果：高脂高糖喂養(yǎng)加小劑量STZ誘導的糖尿病大鼠體重，血糖，血脂較常規(guī)飼料喂養(yǎng)組明顯增高，胰島素敏感指數(shù)下降，符合2型糖尿病發(fā)病特點。D組血糖、血脂、Mau、尿α-MG、β-MG、腎肥大指數(shù)、腎小球截面積、系膜增生評分、腎臟α-SMA及I型膠原的表達較A組均明顯升高(P<0.05)，胰島

6、素敏感性、PPARγ的表達較A組降低(P<0.05)。 C組血糖、血脂、Mau、尿α-MG、β-MG、腎肥大指數(shù)、腎小球截面積、腎小球基質(zhì)面積、系膜增生評分、腎臟α-SMA及I型膠原的表達較糖D組明顯降低(P<0.05)，胰島素敏感性、PPARγ的表達較D組明顯升高(P<0.05)。B組各項指標與D組比較無顯著差異。血糖、甘油三酯、α-SMA及I型膠原的表達與Mau、尿α-MG、β-MG、腎肥大指數(shù)、腎小球截面積、腎小球基質(zhì)面積呈正相關(guān)

7、(P<0.05)，與PPARγ的表達、ISI呈負相關(guān)(P<0.05)。四組的腎功能無顯著差異。 結(jié)論：（1）高脂高糖喂養(yǎng)加小劑量STZ誘導的糖尿病大鼠，體重，血糖，血脂較正常對照組明顯增高，胰島素敏感指數(shù)下降，符合2型糖尿病發(fā)病特點糖尿病腎病病理改變,2型糖尿病大鼠制模成功；（2）大劑量的羅格列酮干預具有延緩糖尿病腎病發(fā)生的作用，有通過控制血糖、調(diào)解脂代謝、增加胰島素敏感性的間接作用，還有減輕腎小球、腎小管損害的直接作用。其保