原發(fā)性高尿酸血癥相關(guān)基因和環(huán)境因素及與代謝性疾病關(guān)系的研究.pdf

1、目的： 1 了解新疆烏魯木齊市漢族和維吾爾族居民尿酸水平和原發(fā)性高尿酸血癥的患病現(xiàn)況。 2 分析原發(fā)性高尿酸血癥相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性。 3 揭示原發(fā)性高尿酸血癥的相關(guān)環(huán)境和遺傳因素。 4 探討原發(fā)性高尿酸血癥與其它代謝性疾病的關(guān)系。 方法：本研究首先對新疆烏魯木齊市漢族和維吾爾族健康人群進行了現(xiàn)況調(diào)查，了解被調(diào)查人群的尿酸水平和原發(fā)性高尿酸血癥的患病現(xiàn)況，同時利用等位基因特異性多重PCR技術(shù)(M

2、ulti-ARMS PCR)、聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)等技術(shù)研究尿酸清除率過低導致尿酸排泄減少相關(guān)基因多態(tài)性，如ApoE基因、Leptin基因；以及利用基因芯片方法研究嘌呤代謝過程中某些酶基因突變?nèi)纾簛喖谆臍淙~酸還原酶(MTHFR)缺陷、β3-腎上腺素受體基因(β3-AR)缺陷、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因(ACE)、血管緊張素原基因(AGT)變異導致尿酸生成過多相關(guān)基因多態(tài)性。并且對兩個民族被調(diào)查人群進行面對

3、面的問卷調(diào)查，了解兩個民族生活方式、飲食習慣、現(xiàn)患疾病和家族史等可能與原發(fā)性高尿酸血癥相關(guān)環(huán)境的因素，并分析高尿酸血癥與相關(guān)代謝性疾病之間的關(guān)系。探索原發(fā)性高尿酸血癥相關(guān)的基因和環(huán)境因素及與代謝性疾病之間的關(guān)系。揭示遺傳和環(huán)境因素在新疆維、漢兩個民族原發(fā)性高尿酸血癥發(fā)生發(fā)展中的作用。 結(jié)果： 1、漢族和維吾爾族血尿酸水平及原發(fā)性高尿酸血癥患病現(xiàn)況 (1)漢族血尿酸水平高于維吾爾族，男性高于女性，差異有統(tǒng)計學意義(

4、P<0.05)。(2)原發(fā)性高尿酸血癥漢族男女平均患病年齡分別為38.01歲和42.07歲，維吾爾族男性為44.92歲，女性為50.00歲。漢族原發(fā)性高尿酸血癥檢出率高于維吾爾族，男性均高于女性，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(3)漢族和維吾爾族不同年齡段尿酸值差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。趨勢性檢驗發(fā)現(xiàn)漢族男性血尿酸水平隨年齡增長而變化趨勢不明顯，而維吾爾族男性和兩個民族女性隨著年齡的增長，尿酸水平逐漸升高(P<0.05)。(

5、4)趨勢性檢驗發(fā)現(xiàn)漢族男性隨著年齡的增長原發(fā)性高尿酸血癥的檢出率有降低的趨勢(P<0.05)。維吾爾族男性的檢出率變化趨勢不明顯，各年齡段差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而漢族和維吾爾族女性隨著年齡的增高，原發(fā)性高尿酸血癥的檢出率增高，各年齡段之間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。 2、原發(fā)性高尿酸血癥相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性(SNP) 2.1 尿酸排泄減少型原發(fā)性高尿酸血癥相關(guān)基因SNP 2.1.1 載脂蛋白

6、E基因(ApoE)SNP與原發(fā)性高尿酸血癥相關(guān)性 (1)兩個民族比較，漢族和維吾爾族ApoE基因型分布差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，ApoE 3/3為占主導的基因型，漢族E 2/2基因頻率高于E 4/4，而維吾爾族正好相反。(2)新疆漢族和維吾爾族ApoEε2、ε3、ε4的等位基因頻率均以ε3最常見，ε4及ε2等位發(fā)生頻率較低，同一般人群中ApoE的分布特點相符。與正常組相比高尿酸組ε2等位基因頻率降低，而ε4等位基因頻率升

7、高，提示ε4等位基因可能是新疆漢族和維吾爾族原發(fā)性高尿酸血癥的遺傳易感基因。(3)漢族和維吾爾族ApoE各等位基因的攜帶者SAU和生化指標變化不同，表現(xiàn)出民族之間的差異。(4)除HDL-C外，兩個民族ApoE各等位基因攜帶者，高尿酸組SUA和其它的各生化指標均高于正常組，但是尿酸和血脂代謝仍然有一定的差別。(5)新疆漢族ApoE ε4基因型出現(xiàn)頻率接近亞洲人，而維吾爾族接近歐美人。漢族和維吾爾族研究人群ε2等位基因頻率均高于ε4，而且ε

8、2等位基因頻率高于國內(nèi)其它研究結(jié)果。 2.1.2 Leptin基因G2548A多態(tài)性與原發(fā)性高尿酸血癥相關(guān)性 (1)漢族所有檢測人群Leptin基因2548 G→A變異，AA、AG、GG等位基因頻率分別為0.541、0.374和0.085，維吾爾族分別為0.497、0.415和0.088。(2)漢族和維吾爾族Leptin基因G2548A變異高尿酸組從等位基因頻率均高于正常組，AG和GG等位基因頻率均低于正常組。(3)漢族

9、從加AG基因型患原發(fā)性高尿酸血癥的風險是GG基因型的0.625倍(OR=0.625；95％CI=0.285～1.368)，維吾爾族AA加AG基因型患原發(fā)性高尿酸血癥的風險是GG基因型的0.478倍(OR=0.478；95％I=0.103～2.213)。(4)高尿酸組與正常組相比，漢族AA+AG基因型，除了血清Leptin以及BUN以外的各項指標，高尿酸組均大于正常組(P<0.05)，而GG基因型，除了尿酸之間差異有統(tǒng)計學意義外，其它各項

10、指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。維吾爾族AA+AG基因型除了血清Leptin與血糖以外的各項指標，高尿酸組均大于正常組(P<0.05)，推測A等位基因可能與高尿酸血癥的發(fā)生以及各種脂代謝紊亂相關(guān)聯(lián)。 2.2 尿酸生成增多型原發(fā)性高尿酸血癥相關(guān)基因SNP (1)原發(fā)性高尿酸血癥組和正常組MTHFR基因C/C、C/T、T/T基因型頻率總體分布的差異無統(tǒng)計學意義，但原發(fā)性高尿酸血癥組T等位基因的分布頻率高于正常組(P<0

11、.05)，并使患病的危險性增加為C等位基因患病危險性的1.617倍。(2)各基因型尿酸的水平的方差分析顯示，C/C、C/T、T/T基因型的尿酸依次升高，分別為392.77 μmol/L、411.28μmol/L和458.69μmol/L，其中T/T基因型與C/C基因型尿酸水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其余各變量WHR、SBP、DBP、TC、LDL-C、VLDL-C也有依次升高的趨勢，而BUN、CREA以及HDL-C有依次降低的趨

12、勢，但是統(tǒng)計學檢驗各基因型之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)果提示，MTHFR基因T等位基因可能是男性原發(fā)性高尿酸血癥的危險因素。(3)β3-AR基因64位點T/A多態(tài)性基因型和等位基因型在原發(fā)性高尿酸血癥組和正常組的分布差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(4)本研究中未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高尿酸血癥與ACE基因I/D多態(tài)性和AGT基因T704c多態(tài)性存在關(guān)聯(lián)。 3 原發(fā)性高尿酸血癥相關(guān)基因與環(huán)境因素及與代謝性疾病關(guān)系

13、(1)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)推測愛吃精瘦肉和愛喝乳制品者為高尿酸血癥的保護因素；漢族罹患原發(fā)性高尿酸血癥的危險是維吾爾族的2.697倍，而高甘油三脂血癥、胰島素抵抗指數(shù)、高膽固醇血癥、腰臀比、Leptin濃度、職業(yè)(商業(yè))、高血壓、喜歡喝肉湯雞湯等可能是原發(fā)性高尿酸血癥的危險因素。(2)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)漢族人群與SUA相關(guān)的生化指標主要有FINS，DBP、SBP、BMI、WHR、SCR、BUN、TG、HDL-C、LDL-C和VLDC

14、-C。維吾爾族SUA主要與AGE、DBF、SBP、BMI、WHR、SCR、TG、TC、HDL、LDL-C和VLDC-C相關(guān)(P<0.05)。(3)漢族高尿酸組各項指標除了HDL-C低于正常組，F(xiàn)BS兩組相近外，其它指標均高于正常組；而維吾爾族各項指標除了HDL-C外，高尿酸組SUA、SBP、DBP、Serum leptin、BMI、WHR、FINS、SCR、TG、VLDL-C均高于正常組(P<0.05)。同時也各生化指標在兩個民族之間變

15、化也有各自的特點。(4)隨著尿酸水平的升高，漢族除了血清Leptin和FBS，維吾爾族除了Leptin和FBS、BUN沒有表現(xiàn)出明顯的規(guī)律，HDL-C隨著尿酸的升高而降低，其它指標均隨著尿酸的升高而升高，各尿酸水平組之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(5)原發(fā)性高尿酸血癥組與正常組相比，漢族肥胖、高甘油三脂血癥、高甘油合并高膽固醇血癥、低高密度脂蛋白血癥及代謝綜合癥檢出率均升高(P<0.05)，罹患上述疾病的危險分別是正常組的2.3

16、62、3.812、3.163、0.924和4.971倍。而維吾爾族肥胖、高血壓、高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油合并高膽固醇血癥、代謝綜合癥檢出率均升高(P<0.05)，罹患上述疾病的危險分別是正常組的3.626、2.593、1.905、3.403、4.016、2.575倍。代謝綜合征、高甘油三脂血癥、高甘油合并高膽固醇血癥對漢族高尿酸血癥的影響較大。高膽固醇血癥肥胖、高甘油三脂血癥對維吾爾族高尿酸血癥的影響較大。 結(jié)論：

17、 原發(fā)性高尿酸血癥在新疆表現(xiàn)出民族和性別之間的差異，漢族血尿酸平均水平和高尿酸血癥的檢出率高于維吾爾族，男性高于女性。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)喜歡吃精瘦肉類和乳制品為高尿酸血癥的保護因素，而患有高甘油三脂血癥、胰島素抵抗、高膽固醇血癥、從事商業(yè)工作、高血壓、喜歡喝肉湯雞湯者以腰臀比較大、血清Leptin濃度較高可能是原發(fā)性高尿酸血癥的危險因素?；蚨鄳B(tài)性研究發(fā)現(xiàn)ApoE ε4等位基因、Leptin基因A等位基因、MTHFR基因