關(guān)于具有不同目標(biāo)變量的兩階段自適應(yīng)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)分析.pdf

1、近年來(lái)，由于具有調(diào)整正在進(jìn)行中試驗(yàn)?zāi)承┓矫娴膹椥?，自適應(yīng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)在臨床研究領(lǐng)域中吸引了廣泛的關(guān)注。在不破壞試驗(yàn)的有效性和完整性的情況下，基于累積信息對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整，對(duì)提高藥物研發(fā)的效率及促進(jìn)道德上的意義都是十分必要的。對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整的例子包括樣本量的重新計(jì)算，入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的改變，調(diào)整藥物的劑量，提早結(jié)束試驗(yàn)，和修改統(tǒng)計(jì)假設(shè)。在一些情形下，由于試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)或者別的一些原因，在試驗(yàn)的不同階段的目標(biāo)變量有可能不相同。例如，如果兩

2、階段均采用壽命為目標(biāo)變量的試驗(yàn)為期過(guò)長(zhǎng)，那么可以考慮第一階段采用的目標(biāo)變量是一個(gè)生物標(biāo)志或替代目標(biāo)變量，而第二階段則使用壽命為目標(biāo)變量。目標(biāo)變量的改變，使得研究者在試驗(yàn)結(jié)束后如何將各階段數(shù)據(jù)合并進(jìn)行有效的分析這一問(wèn)題面臨著新的挑戰(zhàn)。 在本研究中，對(duì)具有不同目標(biāo)變量的兩階段自適應(yīng)設(shè)計(jì)，在假定兩個(gè)目標(biāo)變量的關(guān)系確立的基礎(chǔ)上我們提出了將兩階段的數(shù)據(jù)合并進(jìn)行有效分析的統(tǒng)計(jì)方法。我們考察了來(lái)自不同目標(biāo)變量的三類(lèi)數(shù)據(jù)，即連續(xù)數(shù)據(jù)，事件數(shù)據(jù)和

3、生存數(shù)據(jù)。對(duì)每一類(lèi)數(shù)據(jù)，我們提出了將不同目標(biāo)變量的數(shù)據(jù)合并進(jìn)行分析的方法。具體地，對(duì)連續(xù)數(shù)據(jù)，我們假定兩個(gè)目標(biāo)變量之間存在著一個(gè)函數(shù)型的關(guān)系式。通過(guò)這個(gè)關(guān)系式，我們獲得了在某個(gè)階段(通常是第一階段)的次要目標(biāo)變量的數(shù)據(jù)相應(yīng)的主要目標(biāo)變量“預(yù)測(cè)值”。主要目標(biāo)變量的這些“預(yù)測(cè)值”以及它在另一個(gè)試驗(yàn)階段的觀測(cè)值都會(huì)納入最后的分析中。關(guān)于連續(xù)數(shù)據(jù)，我們考察的具體情形是來(lái)自兩個(gè)正態(tài)總體的數(shù)據(jù)并假定兩個(gè)正態(tài)目標(biāo)變量的關(guān)系是線性的。我們采用Grayb

4、ill-Deal估計(jì)量對(duì)主要目標(biāo)變量的總體均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。對(duì)事件數(shù)據(jù)，我們假定所關(guān)注的事件的發(fā)生取決于一個(gè)潛在的壽命分布，即從某個(gè)特定時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始到事件的發(fā)生所經(jīng)歷的時(shí)間服從一個(gè)壽命分布?；谶@種假定，利用似然函數(shù)就可以將從研究持續(xù)時(shí)間不同的兩階段收集到的事件數(shù)據(jù)納入合并分析中。值得注意的是這種方法與常規(guī)方法的區(qū)別在于，前者利用了兩階段的數(shù)據(jù)而后者只利用了主要階段的數(shù)據(jù)(事件比例)。對(duì)于生存數(shù)據(jù)，問(wèn)題相對(duì)復(fù)雜得多。我們僅考慮比較簡(jiǎn)單的情

5、形，即兩個(gè)目標(biāo)變量的區(qū)別僅在于試驗(yàn)歷時(shí)的差別。 對(duì)這三類(lèi)數(shù)據(jù)，我們考慮了四種不同的檢驗(yàn)，包括兩個(gè)治療方法的差異或等價(jià)性(equivalence)，試驗(yàn)治療方法對(duì)對(duì)照治療方法的優(yōu)越性(superiority)或非劣性(non-inferiority)。同時(shí)，我們考察了對(duì)于提出的檢驗(yàn)方法相應(yīng)的要求達(dá)到一定功效的樣本量計(jì)算問(wèn)題。另外，討論了關(guān)于兩個(gè)階段之間以及治療方法之間的樣本量分配問(wèn)題。最后，用模擬研究了檢驗(yàn)的效果，包括一類(lèi)錯(cuò)誤及使