三組分液相平行合成及定量構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、組合合成是建立在高效、快速、平行合成基礎(chǔ)之上，這種合成新方法步驟較少，但底物和試劑較多樣，故生成的化合物數(shù)量巨大，因此組合化學(xué)以其制備能力大的優(yōu)點(diǎn)在生物學(xué)合成和化學(xué)合成中發(fā)揮了巨大作用，尤其在新藥的研究與開發(fā)領(lǐng)域。多組分反應(yīng)是組合合成的有力工具，是組合合成中模塊合成策略的有用手段；得到的產(chǎn)物是在單一反應(yīng)過程中生成，并且目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率較高；多組分反應(yīng)技術(shù)還節(jié)省時(shí)間、勞動(dòng)、費(fèi)用、資源，是高效地尋找到較理想新藥的有力工具。 本文以現(xiàn)代組

2、合化學(xué)中多組分反應(yīng)的研究與應(yīng)用為主線，探索了常規(guī)液相平行組合合成技術(shù)在三組分有機(jī)合成中的應(yīng)用，重點(diǎn)進(jìn)行了Mannich反應(yīng)研究及其定量構(gòu)效關(guān)系研究。定量構(gòu)效關(guān)系研究是建立在實(shí)驗(yàn)室已有的良好基礎(chǔ)上，基于分子二維結(jié)構(gòu)信息，結(jié)合逐步回歸、多元線性回歸變量篩選方法和QSAR建模技術(shù)，采用原子電性作用矢量(AEIV)結(jié)合原子雜化狀態(tài)指數(shù)(AHSI)進(jìn)行定量構(gòu)譜關(guān)系研究(QSSR)，將新型分子電性作用矢量(MEIV)、啟發(fā)式算法(HM)應(yīng)用于化合物

3、合成產(chǎn)率預(yù)測(cè)，取得了較好的結(jié)果。本文開展的工作主要有以下幾個(gè)方面： (1)常規(guī)液相平行組合合成Mannich堿。采用常規(guī)液相平行組合合成技術(shù)，進(jìn)行多次實(shí)驗(yàn)合成大量產(chǎn)物，得到一個(gè)較小的化合物庫(kù)。主要探討了由直鏈酮、環(huán)酮以及芳香酮在95％乙醇中參與的Mannich反應(yīng)，并考察了反應(yīng)條件、催化劑及試劑結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響。得到了50余個(gè)新型Mannich堿，合成產(chǎn)率在13.25％-80.48％，固體產(chǎn)物均進(jìn)行熔點(diǎn)測(cè)定，部分化合物進(jìn)行譜圖分

4、析。 (2)采用反映原子化學(xué)微環(huán)境的原子電性作用矢量(AEIV)，并結(jié)合原子雜化狀態(tài)指數(shù)(AHSI)，對(duì)參與Mannich反應(yīng)的反應(yīng)物：醛、胺、酮分別進(jìn)行定量構(gòu)譜關(guān)系研究。借助多元線形回歸技術(shù)建立起6參數(shù)模型，醛、胺、酮QSAR模型復(fù)相關(guān)系數(shù)分別為0.965、0.981、0.949，對(duì)應(yīng)交互校驗(yàn)的復(fù)相關(guān)系數(shù)分別是：0.830、0.978、0.944；構(gòu)建外部預(yù)測(cè)集對(duì)模型進(jìn)行檢驗(yàn)，得到的預(yù)測(cè)復(fù)相關(guān)系數(shù)分別是：0.965、0.982

5、、0.946，LOO-CV結(jié)果分別是：0.835、0.978、0.927。結(jié)果表明，采用原子電性作用矢量結(jié)合原子雜化狀態(tài)指數(shù)方法用于醛、胺、酮定量構(gòu)譜研究是可行的，模型的預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)，穩(wěn)定性良好。 (3)新型分子電性作用矢量用于化合物產(chǎn)率定量構(gòu)效研究。分別對(duì)二組分Wittig反應(yīng)和三組分Mannich反應(yīng)的目標(biāo)化合物產(chǎn)率進(jìn)行預(yù)測(cè)。并借助于多元線形回歸技術(shù)，逐步回歸分析方法對(duì)變量進(jìn)行篩選。42個(gè)Wittig目標(biāo)化合物樣本建立起7參

6、數(shù)QSAR模型，模型復(fù)相關(guān)系數(shù)以及交互校驗(yàn)的復(fù)相關(guān)系數(shù)分別為0.985、0.973：選用外部集對(duì)模型健壯性、預(yù)測(cè)能力進(jìn)行考察，得到的模型相關(guān)系數(shù)、留一法交互檢驗(yàn)相關(guān)系數(shù)分別是：0.984、0.965，模型預(yù)測(cè)能力較高、穩(wěn)定性良好。對(duì)67個(gè)Mannich堿產(chǎn)率進(jìn)行預(yù)測(cè)，建立4變量QSAR模型，結(jié)果如下：R=0.578，Rcv=0.470；外部集檢驗(yàn)，模型相關(guān)系數(shù)、交互檢驗(yàn)相關(guān)系數(shù)分別是0.565、0.428；模型質(zhì)量較好。 (4)

7、啟發(fā)式算法(HM)用于Mannich堿合成產(chǎn)率預(yù)測(cè)。采用一種新的化學(xué)計(jì)量學(xué)方法對(duì)Mannich堿合成產(chǎn)率進(jìn)行預(yù)測(cè)，得到良好的結(jié)果。啟發(fā)式算法得到10參數(shù)QSAR模型結(jié)果：R=0.735、.R<,CV>=0.520。剔除2個(gè)異常值之后模型結(jié)果：R=0.860，R<,CV>=0.770。為了檢驗(yàn)采用啟發(fā)式算法建立模型穩(wěn)定性及其預(yù)測(cè)能力，進(jìn)行了兩次外部集檢驗(yàn)： ①外部集對(duì)模型檢驗(yàn)，從42個(gè)化合物中隨機(jī)抽出10個(gè)化合物作為預(yù)測(cè)集，其余作

8、為訓(xùn)練集進(jìn)行建模。QSAR模型復(fù)相關(guān)系數(shù)0.926，留一法交互檢驗(yàn)相關(guān)系數(shù)是0.820，模型優(yōu)良。 ②實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)，自行設(shè)計(jì)了5個(gè)Mannich堿組成預(yù)測(cè)集進(jìn)行檢驗(yàn)，得到理論產(chǎn)率，再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)合成。試驗(yàn)結(jié)果表明，模型有較好的預(yù)測(cè)能力。采用HM方法對(duì)Mannich堿合成產(chǎn)率進(jìn)行預(yù)測(cè)結(jié)果良好。 論文在分子結(jié)構(gòu)表征上，主要采用2D-OSAR分子結(jié)構(gòu)表征技術(shù)，從定量構(gòu)效關(guān)系建模的結(jié)果上看，文中采用的方法能夠較好地表征相關(guān)體系的分子結(jié)構(gòu)