基于OEA結(jié)構(gòu)的降血脂藥物的設(shè)計(jì)、合成和篩選.pdf

1、OEA(Oleoylethanolamide)是內(nèi)源性不飽和脂肪酰乙醇胺,其可通過激動過氧化物酶體增殖活化受體PPAR-α(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors)而產(chǎn)生降低食欲,促進(jìn)脂質(zhì)代謝,調(diào)節(jié)脂質(zhì)平衡,調(diào)節(jié)能量代謝的生理活性。這一重要生理活性使OEA成為降血脂藥物的新型先導(dǎo)化合物,然而,OEA作為內(nèi)源性脂質(zhì)極易被體內(nèi)脂肪水解酶類如NAAA、FAAH所降解,而失去激動PPAR-α的能力

2、,從而失去調(diào)節(jié)脂代謝的能力。因此,設(shè)計(jì)篩選一些既有良好的降血脂活性又抑制酶增加內(nèi)源性O(shè)EA水平的衍生物對新型多靶點(diǎn)降血脂藥物的研究有重要意義。
　　 OEA結(jié)構(gòu)特點(diǎn)明顯,分為極性頭部、中間連接部分和疏水性尾部,可改造部位較多,為了全面研究各部分基團(tuán)改造和由此而產(chǎn)生的不同組合化合物的活性,本文將先導(dǎo)化合物OEA結(jié)構(gòu)合理分割,通過分子片段的替換,獲得多種結(jié)構(gòu)的一系列的的小分子片段,通過片段組合設(shè)計(jì)了36種化合物進(jìn)行進(jìn)一步合成和生物活

3、性測定。
　　 ①本論文設(shè)計(jì)合成了36種化合物,并利用MS、1H-NMR,13C-NMR對化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定;利用熔點(diǎn)和LC-MS對化合物的純度進(jìn)行了鑒定。
　　 ②將36種化合物分別利用小鼠急性高血脂模型,以總膽固醇、總甘油三酯為指標(biāo)進(jìn)行降血脂活性篩選,結(jié)果表明,多數(shù)化合物均有較好的降血脂活性,尤其以化合物N31和N16,降低血清總甘油三酯分別為81.06％、83.66％;降低血清中總膽固醇分別為72.09％、77.

4、49％。
　　 ⑨將已獲得的36種化合物進(jìn)行體外酶活實(shí)驗(yàn)檢測,結(jié)果表明36種化合物均有較好的抑酶活性,化合物N9和N16的酶抑制活性尤其明顯?；衔颪9和N16在體外100μ M對FAAH酶的抑制率分別為98.35％和84.90％;對NAAA酶的抑制率分別為80.82％和95.58％。其中,化合物N9、N16對FAAH的抑制的IC50分別為22.48μM和22.56μM;對NAAA的抑制,IC50分別為18.55μM和10.68

5、μM。
　　 ④為進(jìn)一步探討化合物的結(jié)構(gòu)和活性之間的關(guān)系,本論文分別以降低血清膽固醇和甘油三酯的百分率為生物活性,構(gòu)建了CoMFA模型。模型中交叉驗(yàn)證系數(shù)q2分別為0.447和0.505,相關(guān)系數(shù)r2分別為0.974和0.968,標(biāo)準(zhǔn)偏差SEE分別為3.372％和3.258％,F值分別為166.197和136.554,表明模型可信度高。在此模型基礎(chǔ)上,根據(jù)化合物結(jié)構(gòu),探討了化合物結(jié)構(gòu)活性關(guān)系,并為進(jìn)一步新藥設(shè)計(jì)提供可靠依據(jù)。