聚乳酸嵌段共聚物—白蛋白結(jié)合體的制備及其藥物釋放性能.pdf

1、為了提高藥物有效利用率與降低其毒副作用,用于結(jié)合小分子藥物的高分子載體受到廣泛關(guān)注。內(nèi)部含有疏水空腔的生物高分子--白蛋白能夠結(jié)合小分子化合物,因而被用做疏水性藥物的載體。但蛋白質(zhì)分子有一些缺陷,如穩(wěn)定性不高、易變質(zhì)等,限制了其在在生物醫(yī)藥領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。兩親性嵌段共聚物在溶液中自組裝形成的膠束、囊泡等微結(jié)構(gòu),作為藥物載體具有很廣泛的應(yīng)用,同時(shí),存在釋放時(shí)間、擔(dān)載率等問(wèn)題,制約了其應(yīng)用。白蛋白與合成高分子可以通過(guò)非共價(jià)鍵相互作用,從而實(shí)現(xiàn)

2、自組裝,形成高分子-白蛋白的聚集體,是改善白蛋白的性質(zhì)重要途徑之一。本文將生物相容性嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)與牛血清白蛋白(BSA)進(jìn)行自組裝,制備出白蛋白基高分子微球,以期獲得新型生物相容高分子藥物載體。
　　第一章,在介紹白蛋白結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的基礎(chǔ)上,討論了白蛋白在作為藥物載體的研究現(xiàn)狀,進(jìn)一步對(duì)高分子修飾白蛋白,并作為藥物載體的研究進(jìn)展進(jìn)行了較為詳細(xì)的綜述。
　　第二章,將聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(P

3、LA-PEG-PLA)通過(guò)非共價(jià)鍵與牛血清白蛋白(BSA)進(jìn)行結(jié)合,考查了影響結(jié)合的幾個(gè)重要因素,如:嵌段共聚物/白蛋白比例、溫度、pH值及交聯(lián)劑等,獲得最佳結(jié)合條件,成功制備聚乳酸嵌段共聚物-白蛋白結(jié)合體微球(PLEL/BSA)。采用透射電子顯微鏡(TEM)、原子力顯微鏡(AFM)、動(dòng)態(tài)光散射(DLS)等對(duì)結(jié)合體PLEL/BSA微觀結(jié)構(gòu)和形貌進(jìn)行了表征;進(jìn)一步采用圓二色譜(CD)、熒光光譜等對(duì)其自組裝機(jī)理進(jìn)行了探討。結(jié)果顯示,BSA主

4、要通過(guò)內(nèi)部疏水空腔和PLA-PEG-PLA末端的疏水鏈段通過(guò)疏水作用進(jìn)行結(jié)合,形成了以BSA為核,PLA-PEG-PLA為殼的微球。
　　第三章,以聚乳酸嵌段共聚物-白蛋白結(jié)合體(PLEL/BSA)微球?yàn)檩d體,用鹽酸阿霉素作為模型藥物進(jìn)行體外釋放試驗(yàn),并且對(duì)載體的包封率,載藥量進(jìn)行了計(jì)算。結(jié)果顯示,聚乳酸嵌段共聚物/BSA微球載藥量達(dá)到58％,與兩親性共聚物聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PLEL)相比,在載藥量大幅度提高(從

5、30%提高到58%);通過(guò)自組裝形成的微球在體外具有很好的釋放作用,并且釋放時(shí)間都可以達(dá)到240小時(shí)以上。
　　第四章,制備了以鈣離子、牛血清白蛋白作為內(nèi)核,PLA-PEG-PLA作為殼的新型陽(yáng)離子藥物載體(PLEL-Ca-BSA)。分別考察了鈣離子、pH、溫度對(duì)PLEL-Ca-BSA的粒徑和PDI的影響,獲得最佳條件。用TEM、AFM對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示我們制備的微球具有明顯的核殼結(jié)構(gòu)。
　　第五章,用PEL-Ca-

6、BSA微球?yàn)檩d體,陽(yáng)離子藥物(鹽酸阿霉素)作為模型藥物,進(jìn)行體外釋放的研究,結(jié)果顯示,該載體可以更好地?fù)?dān)載陽(yáng)離子藥物, PLEL-Ca-BSA與PLEL/BSA相比,具有更高的擔(dān)載率。載藥量最大可以達(dá)到78%。能夠在100小時(shí)內(nèi)的具有很好的釋放效總結(jié)果。
　　總之,我們所制備的 PLEL-BSA微球制備方法簡(jiǎn)單,在體外有很好的釋放效果,具有高擔(dān)載率,對(duì)進(jìn)一步研究新型的高分子-白蛋白藥物載體開(kāi)拓了范圍,在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前