纖維素硫酸鈉用于藥用植物膠囊及結(jié)腸靶向給藥膠囊的研究.pdf

1、隨著醫(yī)藥科技與相關(guān)科學(xué)的發(fā)展，藥劑輔料在藥物制劑生產(chǎn)中的重要性已逐漸被人們認(rèn)識，藥劑學(xué)的地位日益提高。藥劑輔料是生產(chǎn)藥物制劑的必備材料，不但在相當(dāng)程度上決定了藥物新劑型新制劑的質(zhì)量，有助于制劑成型、穩(wěn)定、助溶、增溶、緩釋、控釋、定向、定時、定位、速效、高效、長效，而且從某種意義上講，一種優(yōu)良新輔料的開發(fā)可帶動開發(fā)出一大類劑型，提高一大批新藥與制劑的質(zhì)量，其意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過一種新藥的開發(fā)。在膏丹丸散、片劑、注射劑、膠囊劑等傳統(tǒng)藥物劑型中，膠囊

2、劑因為其具有生物利用度高、可提高藥物的穩(wěn)定性、可定時定位釋放藥物等優(yōu)點，已成為口服固體制劑的主要劑型。目前生產(chǎn)膠囊的主要原料是明膠，而動物來源的明膠膠囊在應(yīng)用上具有一定的局限性，因此非動物來源的膠囊外殼新材料的開發(fā)已成為近來藥劑輔料研究領(lǐng)域的熱點。對于藥物劑型的發(fā)展，目前已由第一代發(fā)展到第五代，由藥物劑型這一概念發(fā)展到藥物傳輸系統(tǒng)（Drug delivery system， DDS）這一概念。近年來，結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)成為藥物傳輸系統(tǒng)研究

3、領(lǐng)域的熱點，而在眾多類型的結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)中，菌群觸發(fā)型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)由于其定化性好，在國內(nèi)外倍受廣泛關(guān)注。
　　 本論文以纖維素硫酸鈉(NaCS)這種生物相容性好、原材料來源廣泛的陰離子聚電解質(zhì)為材料，對NaCS在制備藥用植物膠囊和菌群觸發(fā)型結(jié)腸靶向給藥膠囊方面做了一些研究，包括NaCS分子量測定、膜力學(xué)性能（拉伸強(qiáng)度和斷裂伸長率）檢測、膠囊特性（脆碎性、降解性能、釋藥性、藥劑學(xué)穩(wěn)定性等）評價、NaCS與chitosan制備

4、NaCS-chitosan復(fù)合物的反應(yīng)原理和NaCS-chitosan復(fù)合結(jié)構(gòu)的形成機(jī)理探討等基礎(chǔ)性研究，膠囊制備工藝優(yōu)化等應(yīng)用性研究。
　　 首先，研究了NaCS分子量的測定方法。建立了利用小角激光散射法方便準(zhǔn)確地測定NaCS的絕對分子量的方法，并對測定條件進(jìn)行了考察。發(fā)現(xiàn)鹽離子濃度對測定的精度有影響，當(dāng)NaCS溶解于鹽離子濃度為0.05～0.075mol/L的鹽溶液中時，能夠準(zhǔn)確地測定NaCS的分子量，而在鹽離子濃度為0.0

5、1～0.05mol/L時，NaCS溶液光散射強(qiáng)度波動很大，不利于分子量的測定。
　　 其次，對NaCS膜的力學(xué)性能與NaCS分子量和取代度及NaCS中添加各種輔料之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)NaCS分子量對膜的拉伸強(qiáng)度和斷裂伸長率影響較大，而NaCS取代度則對其影響較小。在NaCS膜中加入卡拉膠或瓊脂后，膜的力學(xué)性能會下降。與NaCS膜相比，NaCS與殼聚糖反應(yīng)后制備成的聚電解質(zhì)膜（NaCS-chitosan復(fù)合膜）的拉伸強(qiáng)度

6、會大幅度下降，但斷裂伸長率會上升。而NaCS-chitosan復(fù)合物中加入明膠后，NaCS-chitosan復(fù)合膜的力學(xué)性能與明膠膜相似。取力學(xué)性能不同的兩種NaCS膜制備成膠囊，發(fā)現(xiàn)由力學(xué)性能差的NaCS膜制備成的膠囊脆碎率較高。
　　 再次，對NaCS植物膠囊的制備工藝和膠囊特性進(jìn)行了研究。對制備條件中的蘸膠溫度、卡拉膠濃度、NaCS取代度、NaCS分子量、NaCS濃度進(jìn)行了考察，得出了較優(yōu)的制備條件：蘸膠溫度為45～65℃

7、，卡拉膠濃度為1.5～2.0％(w/v)，NaCS濃度為3.0～4.0%(w/v)。而NaCS取代度、NaCS分子量對膠囊制備效果的影響不大。并對在此條件下制備的NaCS膠囊的含水量以及脆碎率進(jìn)行了測定，結(jié)果表明NaCS膠囊在該方面的性能明顯優(yōu)于明膠膠囊，而與輝瑞公司的Vcaps膠囊相近。以5-ASA為模型藥物采用轉(zhuǎn)籃法對NaCS膠囊的釋藥性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在15min以內(nèi)藥物可以釋放完全。
　　 第四，研究了NaCS-chit

8、osan聚電解質(zhì)復(fù)合物的結(jié)腸降解性能及其影響因素。通過在各種模擬液中的降解試驗發(fā)現(xiàn)NaCS-chitosan復(fù)合物不溶于水，也不會在模擬胃液和模擬小腸液中降解，但是會在模擬結(jié)腸液中降解。NaCS取代度會影響到NaCS-chitosan復(fù)合物在模擬結(jié)腸液中的降解性能，取代度越大，降解率越小，而NaCS的分子量對降解率的影響不大。用只能降解殼聚糖的殼聚糖酶對NaCS-chitosan復(fù)合物進(jìn)行降解，發(fā)現(xiàn)同樣可以降解NaCS-chitosan

9、復(fù)合物，說明聚電解質(zhì)結(jié)合之后不會阻止酶對其中一種聚電解質(zhì)組成成分的降解作用。NaCS-chitosan和明膠組成的復(fù)合物可以阻礙模擬胃液和模擬小腸液對明膠的降解和溶解，而不會阻止模擬結(jié)腸液對明膠的降解，這表明NaCS-chitosan-gelatin膜所具有的降解性能是由NaCS-chitosan的降解性能所決定的。
　　 第五，對結(jié)腸靶向給藥膠囊的制備工藝和膠囊特性進(jìn)行了研究。對影響NaCS-chitosan復(fù)合物體外降解率的

10、四個因素：NaCS取代度、NaCS濃度、殼聚糖黏度、殼聚糖濃度進(jìn)行了響應(yīng)面分析，得出了這四個因素與降解率之間關(guān)系的數(shù)學(xué)模型，并得出了具有最大降解率的NaCS-chitosan復(fù)合物的制備配方為：NaCS取代度為0.2，NaCS濃度為4.0%(w/v)，殼聚糖黏度為327mPas，殼聚糖濃度為0.5%(w/v)，D12的預(yù)測值（在此條件下的最大降解率）為52.1%。以NaCS-chitosan為基質(zhì)，添加明膠，制備出了結(jié)腸靶向給藥膠囊。以

11、5-ASA為模型藥物，對結(jié)腸靶向給藥膠囊進(jìn)行了釋藥性測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膠囊具有良好的結(jié)腸釋藥行為，實驗中在結(jié)腸內(nèi)釋放的藥物量可以達(dá)到80%。對結(jié)腸靶向給藥膠囊的脆碎性和含水率進(jìn)行了測定，結(jié)果表明基于NaCS-chitosan制備的結(jié)腸靶向給藥膠囊的碎脆性和含水率與明膠膠囊相似。最后，對結(jié)腸靶向給藥膠囊進(jìn)行了藥劑學(xué)穩(wěn)定性試驗，加速三個月后，還具有良好的結(jié)腸釋藥性能。
　　 以上結(jié)果表明，NaCS膜具有良好的力學(xué)性能可用于藥用植物膠囊的