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1、肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤,常用的抗肝癌藥物因缺乏對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性有毒性大、副作用多等缺點(diǎn),因此發(fā)展一種可以實(shí)現(xiàn)靶向輸送和智能響應(yīng)的藥物載體十分必要?;诰酆衔锛{米粒子的藥物控制釋放體系,具有亞微米尺度、易于通過(guò)多種途徑給藥、保持藥物活性以及緩釋的特點(diǎn),成為藥物控制釋放領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。牛血清白蛋白(BSA),由于來(lái)源豐富、生物相容性良好、降解產(chǎn)物無(wú)毒等優(yōu)點(diǎn),成為最常見(jiàn)的載體材料。本文利用去溶劑-化學(xué)交聯(lián)法制備了表面帶負(fù)電的BSA納米粒
2、子,進(jìn)一步通過(guò)層層自組裝技術(shù)在粒子表面修飾了聚電解質(zhì)多層膜;利用聚電解質(zhì)分子中活性基團(tuán),在多層膜表面上引入了具有延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間及靶向功能的基團(tuán),最后在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中研究了粒子的控制釋放性能和靶向功效,并且研究了粒子的血液相容性和初步體內(nèi)分布。
首先,利用去溶劑-化學(xué)交聯(lián)法制備BSA納米粒子,在其表面層層組裝了聚烯丙基胺鹽酸鹽(PAH)/聚苯乙烯磺酸鈉(PSS)多層膜,吸附了不同聚乙二醇(PEG)接枝密度的PAH-g-PE
3、G,以觀察具有不同表面PEG密度的粒子的穩(wěn)定性,以及pH值對(duì)粒子包埋釋放阿霉素(DOX)的影響,優(yōu)化了粒子包埋DOX的條件。實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)BSA粒子的修飾,在提高粒子的穩(wěn)定性的同時(shí),不影響其藥物包埋和pH響應(yīng)釋放性能。表面PEG密度越高,粒子穩(wěn)定性越好。
其次,在BSA@(PAH/PSS)2粒子的表面吸附了PAH-g-PEG-COOH,通過(guò)碳二亞胺(EDC)/N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)偶聯(lián)了靶向分子適配子AS1411,從而得
4、到了接枝靶向分子的BSA納米粒子(BSA@(PAH/PSS)2/PAH-g-PEG-CONH--Apt,BNPs-Apt)。細(xì)胞培養(yǎng)表明了BNPs-Apt對(duì)人肝癌細(xì)胞(QGY-7703)的胞吞量明顯高于肝正常細(xì)胞(Hepli),可見(jiàn)BNPs能夠有效區(qū)別人肝癌細(xì)胞和肝正常細(xì)胞;與注射用鹽酸阿霉素(DOX)以及未接枝AS1411的載藥粒子(BNPs/DOX)相比,載藥后的粒子(BNPs-Apt/DOX)對(duì)人肝癌細(xì)胞毒性增強(qiáng),但對(duì)肝正常細(xì)胞的
5、影響保持不變。
最后,為提高粒子的生物相容性,引入更多活性基團(tuán),將PAH/PSS多層膜更替為生物功能化的聚賴氨酸(PLL)/肝素(Hep)多層膜,以此修飾BSA納米粒子,表面吸附不同接枝密度的PLL-g-PEG,研究了粒子的穩(wěn)定性發(fā)現(xiàn)在所研究范圍內(nèi),不同介質(zhì)密度的PLL-g-PEG對(duì)粒子的穩(wěn)定性無(wú)明顯影響。考查不同表面的納米粒子的血液相容性,PLL/Hep多層膜以及PLL-g-PEG修飾的BSA納米粒子抗蛋白粘附能力有所提
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