多功能血管支架涂層的構(gòu)建和生物相容性研究.pdf

1、防止支架再狹窄和晚期血栓的發(fā)生對(duì)血管支架植入成功起到至關(guān)重要的作用。藥物洗脫支架(DES)通過(guò)釋放藥物抑制SMCs增殖，大大降低了血管支架再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，其問(wèn)世給冠狀動(dòng)脈介入治療帶來(lái)了里程碑式的發(fā)展。然而，支架洗脫的藥物同時(shí)也抑制了ECs的生長(zhǎng)，延緩了支架表面內(nèi)皮化的進(jìn)程，進(jìn)而增加了晚期血栓(LST)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
　　在證實(shí)支架表面可通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮層再生起到降低支架再狹窄和LST發(fā)生率后，快速內(nèi)皮化被廣泛認(rèn)為是解決支架再狹窄和LST的

2、重要途徑。然而，大部分的研究工作僅片面的改善支架表面ECs生長(zhǎng)環(huán)境，而忽略了支架在臨床使用中的抗增生和抗凝血的實(shí)際需要，導(dǎo)致其研發(fā)的支架在臨床使用中未能達(dá)到預(yù)期的理想效果?；诖?，本論文提出了一個(gè)理想支架表面性能設(shè)計(jì)概念:即支架表面應(yīng)具有一個(gè)類(lèi)似天然ECs層微環(huán)境，既能滿(mǎn)足于臨床上抗凝血和抗增生的需求，同時(shí)又利于選擇性的促進(jìn)ECs生長(zhǎng)，以實(shí)現(xiàn)促進(jìn)病變血管自我修復(fù)的目的。
　　基于此，本論文通過(guò)致力于構(gòu)建新型表面涂層改性策略，以實(shí)現(xiàn)

3、多功能血管支架的表面設(shè)計(jì)。本論文工作設(shè)計(jì)了兩類(lèi)具有潛在應(yīng)用價(jià)值的聚合涂層（即等離子體聚合涂層和貽貝靈感聚多巴胺涂層）用于固定具有多重生物學(xué)功能的活性分子。論文的第一部分側(cè)重于研究這兩類(lèi)新引入聚合涂層作為支架改性平臺(tái)的可行性。研究證明，這兩類(lèi)涂層不僅與316L SS(316L SS)支架基底具有優(yōu)異的結(jié)合力，且均可順應(yīng)支架在壓縮和撐開(kāi)過(guò)程所帶來(lái)的復(fù)雜形變而未出現(xiàn)開(kāi)裂和剝離現(xiàn)象，同時(shí)具備良好的細(xì)胞相容性，滿(mǎn)足了作為支架涂層的基本應(yīng)用前提和要

4、求。
　　在此基礎(chǔ)上，本論文借助于靜電自組裝或化學(xué)偶聯(lián)方法，在富含胺基官能團(tuán)的等離子體聚烯丙胺薄膜（PPAam）表面固定具有多重生物學(xué)功能的潛在活性分子如:沒(méi)食子酸(GA)、比伐盧定(BVLD)和肝素(Heparin)或具有一氧化氮(NO)催化活性功能的分子3,3'-二硒代二丙酸(SeDPA)。受多巴胺自聚的啟發(fā)，選用含鄰苯二酚結(jié)構(gòu)的化合物如鄰苯二酚(Ca)、多巴胺（Dopamine）、GA或表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(EGCG)和

5、具有NO催化活性的雙硫化合物如胱胺(CySA)或聯(lián)硒化合物硒代胱胺(SeCA)為反應(yīng)原材料，基于堿性條件下伯胺基與酚羥基/琨基之間的邁克爾加成和西佛堿共價(jià)反應(yīng)的特性，采用簡(jiǎn)單的一步“表面浸涂法”在支架表面制備了具有內(nèi)源性NO催化活性的聚合粘附涂層。
　　系統(tǒng)的生物相容性評(píng)價(jià)表明，本論文所設(shè)計(jì)五種功能性涂層都具有優(yōu)異的促ECs生長(zhǎng)能力。此外，BVLD功能化PPAam涂層(BVLD-PPAam)通過(guò)抑制凝血酶的活性途徑表現(xiàn)出優(yōu)異的抗凝

6、血功能;GA功能化PPAam涂層(GA-PPAam)通過(guò)誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞(SMCs)凋亡表現(xiàn)出顯著的抑制SMCs增殖能力。更值得關(guān)注的是，肝素功能化PPAam涂層(Hep-PPAam)、SeDPA功能化PPAam（SeDPA-PPAam）和CySA/SeCA與具有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)的化合物的共聚合粘附NO催化涂層表現(xiàn)出多重生物學(xué)功能，即優(yōu)異的抗凝血性和選擇性的抑制SMCs增殖和促進(jìn)ECs生長(zhǎng)性能。其中，還發(fā)現(xiàn)肝素化涂層表面的ECs生長(zhǎng)行為與其表

7、面肝素固定量有著密切相關(guān)性，表面肝素固定量在低于3μg/cm2時(shí)才有利于ECs生長(zhǎng)。SeDPA-PPAam和NO催化活性聚合粘附涂層都表現(xiàn)出長(zhǎng)期、持續(xù)催化內(nèi)源性S-亞硝基硫醇(RSNO)分解產(chǎn)生NO能力。涂層催化產(chǎn)生的NO賦予其表面類(lèi)天然內(nèi)皮層的生物學(xué)功能，不僅具有特異性抑制膠原誘導(dǎo)的血小板激活、聚集和抑制SMCs粘附和增殖功能，同時(shí)還能顯著促進(jìn)ECs遷移、粘附和增殖。更為重要的是，NO催化涂層通過(guò)持續(xù)性催化NO產(chǎn)生，可構(gòu)建出具有選擇性

8、促進(jìn)ECs而抑制SMCs生長(zhǎng)的微環(huán)境，加速了支架表面體內(nèi)內(nèi)皮化進(jìn)程。此外，耦合CySA和SeCA的NO催化活性聚合粘附涂層不僅具有調(diào)控NO釋放速率的能力，而且能適用于具有復(fù)雜幾何形狀器械和廣泛種類(lèi)的基體材料的表面改性。
　　本論文不僅證實(shí)了通過(guò)固定具有多重生物學(xué)功能的活性分子可構(gòu)建多功能血管支架涂層的可行性，還探索了多功能支架涂層材料與血液、ECs和SMCs的作用機(jī)制。這些研究結(jié)果為設(shè)計(jì)全新一代血管支架可能性提供了有力的理論基礎(chǔ)和