鋁碳酸鎂聯(lián)合埃索美拉唑治療胃潰瘍黏膜愈合質量的臨床研究.pdf

1、胃潰瘍(gastric ulcer，GU)是消化系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，當黏膜損傷超過黏膜肌層進而形成慢性潰瘍，與酸分泌相關的消化性潰瘍疾病。臨床上主要表現(xiàn)為反復周期性、節(jié)律性上腹疼痛，可伴有反酸、噯氣、食欲不振、餐后飽脹不適感，容易并發(fā)出血、穿孔，甚至癌變等潰瘍相關并發(fā)癥，嚴重危害人類健康。GU發(fā)病機制迄今尚未完全闡明，目前認為主要是胃黏膜的防御因子和攻擊因子平衡被破壞所造成[1]。近年來，隨著幽門螺旋桿菌(Helicobacterpyl

2、ori，H.pylori)根除治療與質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)的廣泛應用，臨床上潰瘍的治愈率已得到很大提高，盡管其近期愈合率達95％[2]，但潰瘍病的復發(fā)仍是有待解決的一項難題。有研究[3]表明復發(fā)的部位多位于原潰瘍或鄰近部位。有文獻[4]報道停藥后1年內潰瘍復發(fā)率達60％～80％，盡管應用PPI及聯(lián)合H.pylori根除治療，停藥1年后復發(fā)率仍達20％～30％。姒健敏[5]等進行的一項消化性潰瘍

3、治療的隨訪研究表明11年內其復發(fā)率高達80％以上。
　　GU愈合過程較為復雜，包括清除壞死物質、新生血管生成、肉芽組織生長、形成膠原纖維及瘢痕組織、上皮重構等，同時伴隨著黏膜下微血管網的重建[8，9]。
　　目前GU的治療方案中，主要針對病因、癥狀及預防并發(fā)癥如出血、穿孔的治療，其中以應用PPI及H.pylori的根除治療為主，可顯著提高臨床治愈率，但這并不能很好的降低潰瘍復發(fā)率。有研究表明近年來潰瘍復發(fā)率仍較高，Tarna

4、wski等認為與QOUH高低密切相關，異常的組織學超微結構為潰瘍易復發(fā)的病理基礎。
　　埃索美拉唑[10，11]是目前已廣泛應用于臨床的壁細胞質子泵的特異性抑制劑。埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構體，為H+-K+-ATP酶抑制劑，具有特異性靶向抑制作用，能夠有效減少胃酸的分泌，代謝過程中較少受基因多態(tài)性的影響、個體差異小、作用持久，可維持時間長達24h，更徹底、更長時間的抑制胃酸的分泌，加速潰瘍修復。但過度抑酸會造成消化不良、消化道

5、細菌感染，誘發(fā)萎縮性胃炎，甚至胃癌，而且單用抑酸藥潰瘍易復發(fā)。鋁碳酸鎂片[12]作為一種防御增強型抗酸抗膽汁胃黏膜保護劑，具有層狀網絡晶格結構，覆蓋在潰瘍部位，保護創(chuàng)面，提供HCO3-儲池，修補被破壞的黏液-碳酸氫鹽屏障，上調各種防御修復因子，促進前列腺素生成，改善潰瘍部位黏膜血流，促進代謝，增強黏膜修復作用。
　　近年來[12]已有基于鋁碳酸鎂片聯(lián)合埃索美拉唑治療胃潰瘍愈合質量的臨床研究，其愈合質量是否優(yōu)于單用埃索美拉唑，目前缺

6、乏人體的臨床研究及客觀的評價指標。以往關于胃潰瘍愈合質量的研究多基于普通白光內鏡下淺表再生黏膜的觀察，往往忽視黏膜層及黏膜下層組織形態(tài)及超微結構的改變，研究對象多集中在大鼠模型上[7，11，13，14]。本研究針對以上背景的不足，收集了48例經電子胃鏡確診為胃潰瘍活動期患者的臨床資料及胃鏡結果，同時收集同期24例健康體檢者。
　　目的：探討鋁碳酸鎂聯(lián)合埃索美拉唑治療胃潰瘍的黏膜愈合質量。
　　方法：本研究為前瞻性試驗，共納入

7、了2014年06月至2016年02月就診于南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院消化內科并經電子胃鏡確診為胃潰瘍活動期的患者48例，分為聯(lián)合用藥組與單藥組，每組各24例，其中聯(lián)合用藥組予口服鋁碳酸鎂片(1g每日3次)及埃索美拉唑（20mg每日2次），單藥組僅口服埃索美拉唑(20mg每日2次)，總療程為8周。所有患者均接受H.pylori檢測，檢測方法為電子胃鏡下快速尿素酶試驗。H.pylori陽性者予埃索美拉唑+膠體果膠鉍+阿莫西林+克拉霉素根除治療14

8、天。同期選取在年齡、性別與聯(lián)合用藥組、單藥組相匹配的健康體檢者24例作為正常對照組，正常對照組無需用藥。由同一位經驗豐富的內鏡醫(yī)師先在普通白光內鏡下觀察胃潰瘍淺表再生黏膜愈合情況，然后應用窄帶成像技術(Narrow Band Imaging，NBI)放大內鏡觀察再生黏膜胃小凹及黏膜下微血管網形態(tài)變化，并在根除H.pylori治療的基礎上，從再生黏膜組織結構與功能成熟度上來探討鋁碳酸鎂聯(lián)合埃索美拉唑治療成人胃潰瘍的黏膜愈合質量，以期為提高

9、胃潰瘍愈合質量提供更有效的治療，觀察正常對照組胃黏膜及胃潰瘍周邊黏膜表面胃小凹及微血管形態(tài)，對比治療前后的變化，并分別取治療前后聯(lián)合用藥組與單藥組同一部位胃潰瘍周圍距中心點約1～1.5cm處黏膜組織2～4塊及正常對照組胃黏膜組織，石蠟包埋后切片進行Masson染色、免疫熒光雙染及放射性免疫組化染色。另各取一份標本置-80℃保存，用于進行酶聯(lián)免疫吸附法測定(Enzyme-linked immune sorbent assay，ELISA)

10、羥脯氨酸含量。應用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計學分析，若服從正態(tài)分布，計量資料采用(x)±s表示，計數(shù)資料采用chi-square test，多組間比較采用ANOVA，組間多重比較方差齊采用LSD方法，方差不齊采用Dunnett'sT3方法;若不服從正態(tài)分布，采用 Kruskal-Wallis檢驗，組間多重比較采用All pairwise。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。整項研究均在患者及家屬簽署知情同意書后進行，并由我院倫理委員會批

11、準后實施。
　　結果：三組患者胃黏膜觀察均由同一位經驗豐富的內鏡醫(yī)師完成，整個過程順利，聯(lián)合用藥及單藥組患者用藥期間無不良事件發(fā)生。
　　(1)一般情況及H.pylori陽性率比較:三組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義，P＞0.05。聯(lián)合用藥組、單藥組治療前后H.pylori陽性率比較差異無統(tǒng)計學意義，P＞0.05。
　　(2)內鏡下再生黏膜愈合情況:聯(lián)合用藥組及單藥組潰瘍愈合總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義，P＞0.0

12、5(P=0.551)。NBI染色放大內鏡下觀察各組胃黏膜胃小凹及黏膜下微血管網形態(tài)變化發(fā)現(xiàn)正常胃黏膜胃小凹形態(tài)多以A、B型為主，周圍環(huán)繞著豐富而規(guī)則的微血管網。治療后聯(lián)合用藥組、單藥組與正常對照組比較，胃小凹（A型+B型）所占比例差異無統(tǒng)計學意義，PA+B＞0.05，規(guī)則微血管網所占比例差異具有統(tǒng)計學意義，P規(guī)則＜0.05，聯(lián)合用藥組顯著高于單藥組、正常對照組。
　　(3)再生黏膜組織學成熟度:采用Masson染色及免疫熒光雙染分

13、別分析膠原纖維沉積量、分型，發(fā)現(xiàn)正常情況下膠原纖維規(guī)律分布于胃黏膜層及黏膜下層，Masson染色中呈藍色分布。治療后聯(lián)合用藥組、單藥組膠原纖維沉積量與正常對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，聯(lián)合用藥組顯著高于單藥組(P＜0.05)，聯(lián)合用藥組與正常對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。與治療后聯(lián)合用藥組、單藥組collagenⅠ/collagenⅢ比較正常對照組最高，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，聯(lián)合用藥組顯著高于

14、單藥組(P＜0.05)，聯(lián)合用藥組與正常對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，P=0.512)。ELISA測定羥脯氨酸含量從而定量膠原纖維含量，發(fā)現(xiàn)正常對照組與治療后聯(lián)合用藥組、單藥組羥脯氨酸含量比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，聯(lián)合用藥組顯著高于單藥組（P＜0.05），與正常對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，P=0.674)。采用免疫組化染色法測定第八因子(FactorⅧ)表達水平，從而定量新生微血管數(shù)目，發(fā)現(xiàn)正常對

15、照組與治療后聯(lián)合用藥組、單藥組FactorⅧ陽性細胞數(shù)比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，聯(lián)合用藥組顯著高于單藥組、正常對照組(P＜0.05)。
　　(4)再生黏膜功能成熟度:采用放射性免疫組化染色法測定轉化生長因子-β1(Transforming growth factor beta1，TGF-β1)表達水平，發(fā)現(xiàn)正常對照組與聯(lián)合用藥組、單藥組治療后TGF-β1積分光密度（Integrated optical density