紫蘇醇衍生物的設(shè)計、合成及抗癌活性研究.pdf

1、紫蘇醇是來源于植物的異戊二烯萜類揮發(fā)油，是為數(shù)不多的既有癌癥預(yù)防又有癌癥治療作用的天然產(chǎn)物之一。紫蘇醇具有良好的抗腫瘤作用，而且毒性小、不易產(chǎn)生耐藥性。但紫蘇醇在體內(nèi)代謝迅速，口服給藥生物利用度低，因而限制了其臨床應(yīng)用。本實驗室對檸檬烯和欖香烯衍生物的研究發(fā)現(xiàn)，增加化合物的極性有利于抗腫瘤活性的提高。因此，本論文擬在紫蘇醇結(jié)構(gòu)中引入含氮基團，希望能獲得抗腫瘤活性強，毒副作用小的新穎化合物。
　　本文以紫蘇醇為先導(dǎo)化合物，在保持其分

2、子骨架的前提下，以紫蘇醛為起始原料，首先合成了紫蘇醇、7-乙基紫蘇醇、7-甲基紫蘇醇和紫蘇酸甲酯四個母核，再以各種取代的胺基對其進行結(jié)構(gòu)修飾，共設(shè)計合成了5個系列61個化合物，包括14個紫蘇醇類衍生物(A1-A14)、11個7-乙基紫蘇醇類衍生物(B1-B11)、10個7-甲基紫蘇醇類衍生物(C1-C10)、18個紫蘇酸甲酯類衍生物（D1-D18)和8個紫蘇胺類衍生物(E1-E8)，其中59個未見文獻報道。所有目標化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)MS和

3、1H-NMR確證。
　　用MTT法對所合成的61個目標化合物進行了體外抗腫瘤活性篩選。以HeLa、MCF-7、HepG2、HCT116、A549、A375-S2、HT-1080、U937、HL-60和K562為測試細胞株，以5-氟尿嘧啶為陽性對照藥，結(jié)果顯示，所合成的大部分化合物對10種腫瘤細胞均表現(xiàn)出不同程度的抑制作用。說明含氮基團的引入確實有利于抗癌活性的提高，由此充分驗證了本文的設(shè)計思想。
　　對目標化合物構(gòu)效關(guān)系進行

4、初步探討，結(jié)果如下:在紫蘇醇以及7-甲基或乙基取代的紫蘇醇含氮衍生物（A,B和C系列）中，取代基為伯胺的目標化合物的抗腫瘤活性強于仲胺;在紫蘇酸甲酯的含氮衍生物（D系列）中，引入的不同的含氮取代基團對化合物的抗腫瘤活性并無顯著的影響;紫蘇醇結(jié)構(gòu)中的羥基被氨基替換的紫蘇胺類衍生物（E系列）中，引入金剛烷胺基的目標化合物E5抗腫瘤活性強于其他目標化合物。
　　選取E5對其抗腫瘤作用機制進行了進一步研究。研究結(jié)果表明E5可以呈濃度依賴性