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文檔簡介
1、(R)-3-羥基-3-苯基丙酸乙酯是(R).托莫西汀的關(guān)鍵手性中間體。托莫西汀(Atomoxetine)是一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。2002年2月,該藥成為第一個獲美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療注意缺陷多動障礙(ADHD)的非中樞興奮藥物。
采用實驗室保藏菌種熱帶假絲酵母Candida tropicalis CGMCC NO.15016作為催化劑,以3-羰基-3-苯基丙酸乙酯為底物,生物法不對稱還原合成(
2、R)-3-羥基-3-苯基丙酸乙酯。以磷酸鹽緩沖液/有機溶劑兩相體系作為生物催化反應(yīng)介質(zhì),采用二硝基水楊酸(DNS)法研究有機溶劑對細(xì)胞的耐受機制,采用氣相色譜分析法確定最佳反應(yīng)體系為:在磷酸鹽緩沖液/鄰苯二甲酸二丁酯(相體積比1∶1)兩相體系中,以8%添加量的乙醇作為輔助底物,菌體濃度為30g/L(菌體干重/反應(yīng)液體積),磷酸鹽緩沖液pH6.0,36℃,120r/min的條件下反應(yīng)48h??蓪?.050mol/L的3-羰基-3-苯基丙酸
3、乙酯轉(zhuǎn)化為(R)-3-羥基-3-苯基丙酸乙酯,底物轉(zhuǎn)化率及(R)-3-羥基-3-苯基丙酸乙酯對映體過剩值均可達(dá)到100%。
為了進(jìn)一步提高底物利用率,分離純化熱帶假絲酵母Candida tropicalis CGMCC NO.15016細(xì)胞內(nèi)的羰基還原酶。在甲苯/Tris-HCl緩沖溶液兩相體系中,將0.8g/L的羰基還原酶(180U/mg)與5.00g/L的聚苯乙烯相結(jié)合,得到界面自組裝羰基還原酶(155U/mg)。以界面自
4、組裝羰基還原酶為生物催化劑,不對稱還原3-羰基-3-苯基丙酸乙酯制備(R)-3-羥基-3-苯基丙酸乙酯。通過優(yōu)化界面自主裝酶在兩相體系的轉(zhuǎn)化條件,最終確定最優(yōu)反應(yīng)體系:在Tris-HCl/甲苯(相體積比10∶12.5)兩相體系中,以10%乙醇作為輔助底物,加入0.10mol/LNADH,35℃,140r/min的條件下反應(yīng)8h??蓪?.056mol/L的3-羰基-3-苯基丙酸乙酯轉(zhuǎn)化為(R).3.羥基-3-苯基丙酸乙酯,底物轉(zhuǎn)化率及(R
5、)-3-羥基-3-苯基丙酸乙酯對映體過剩值均可達(dá)到100%。
深入研究了界面自組裝酶在Tris-HCl/甲苯(相體積比10∶12.5)兩相體系中催化3-羰基-3-苯基丙酸乙酯的不對稱還原制備(R)-3-羥基-3-苯基丙酸乙酯的動力學(xué)過程。通過檢測催化反應(yīng)中產(chǎn)物和底物濃度變化的實驗數(shù)據(jù),擬合動力學(xué)方程,得到該反應(yīng)的動力學(xué)參數(shù)為:Vm=3×10-3moL·L-1·h-1,KB=9×10-3moL·L-1·h-1,KA=7×10-6
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