阿魏酸四甲基吡嗪藥動(dòng)學(xué)研究及其片劑的制備.pdf

1、本課題是在譚載友教授的專利《一種抑制血小板形成、抗血栓化合物，其制備方法及應(yīng)用》（專利號(hào)：ZL00114239.9）[ 1]之上進(jìn)行處方前研究。
　　 阿魏酸四甲基吡嗪(FATM)是從我國(guó)傳統(tǒng)中藥活血化瘀的處方中提取，分離得到的化合物，具有作用溫和，安全性高，毒性低，有較好的抗血栓作用等特點(diǎn)。
　　 譚載友教授已對(duì)其進(jìn)行合成及藥理作用研究，而晶體學(xué)研究也于2010年獲得國(guó)家專利申請(qǐng)批準(zhǔn)（譚載友：一種抑制血小板聚集、抗血栓

2、形成的阿魏酸四甲基吡嗪晶體及其制備方法，申請(qǐng)?zhí)?01010562477.0）[ 2-5]。
　　 在專利方法的基礎(chǔ)上，本專題對(duì)阿魏酸四甲基吡嗪進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究。選用新西蘭兔口服給藥后，HPLC 法測(cè)定血液中阿魏酸四甲基吡嗪濃度，3p97 程序計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿魏酸四甲基吡嗪口服后吸收迅速，代謝較快，半衰期短。FATM 進(jìn)入體內(nèi)后分解為阿魏酸（FA）和四甲基吡嗪（TMP）。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下：FA為二室模型，Ka為4.67

3、h-1， T1/2a為0.36h, T1/2?為1.68h，Tmax為0.38h，Cmax為18.74μg/mL，AUC為36.13μg*h*mL-1，V/F為3.87L/kg；TMP為一室模型，Ka為4.14 h-1，T1/2Ka為0.17 h，T1/2Ke為0.36 h，Tmax為0.36h，Cmax為1.86μg/mL，AUC為1.87μg*h*mL-1，V/F為33.07 L/kg。
　　 使用Kinetica 藥動(dòng)學(xué)軟

4、件計(jì)算FATM的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下：FA的Ka為6.04h-1， T1/2a為0.49h, T1/2?為1.84h，Tmax為0.35h，Cmax為18.69μg/mL，AUC為36.05μg*h*mL-1，Vc為4.44mL/kg；TMP的Ka為2.59 h-1，T1/2Ka為0.27h，T1/2Ke為0.27 h，Tmax為0.39h，Cmax為1.81μg/mL。試驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)ATM 口服后吸收迅速，代謝較快，半衰期短。由此

5、可以看出，利用兩個(gè)藥動(dòng)學(xué)軟件計(jì)算FATM的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，兩者沒(méi)有顯著性差異。計(jì)算結(jié)果準(zhǔn)確。
　　 使用Kinetica 藥動(dòng)學(xué)軟件計(jì)算FATM的非房室模型的參數(shù)如下：FA的T1/2?，1.69h，Tmax為0.42h，Cmax為17.95μg/mL，AUC為34.38μg*h*mL-1，CL為3.34 L*h*kg-1，Vss為6.94 L*kg-1，MRT為2.08h;TMP的T1/2?為0.46h，Tmax為0.33h，Cma

6、x為2.27μg/mL，AUC為1.83μg*h*mL-1，CL為61.42L*h*kg-1，Vss為50.79 L*kg-1，MRT為0.83h。由此可以看出，非房室模型和房室模型的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)兩者沒(méi)有顯著性差異，計(jì)算結(jié)果準(zhǔn)確。
　　 本專題還對(duì)阿魏酸四甲基吡嗪進(jìn)行藥物的組織分布研究。選用新西蘭兔口服給藥后，HPLC 法測(cè)定各組織中阿魏酸四甲基吡嗪濃度，根據(jù)不同的藥物分布時(shí)間探討阿魏酸四甲基吡嗪在新西蘭兔體內(nèi)的組織分布情況。阿魏

7、酸（FA）在各組織的達(dá)峰時(shí)間約0.5h。FA在心的AUC為6.68μg*h*mL-1, 肝為4.19μg*h*mL-1,脾為6.04μg*h*mL-1，肺為6.39μg*h*mL-1，腎為31.91μg*h*mL-1，腦為1.27μg*h*mL-1；。TMP在心的AUC為0.55μg*h*mL-1, 肝為0.72μg*h*mL-1, 脾為0.63μg*h*mL-1，肺為0μg*h*mL-1，腎為0.56μg*h*mL-1，腦為0.41μ

8、g*h*mL-1。
　　 試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿魏酸四甲基吡嗪口服后吸收迅速，分布較為廣泛，在心肝脾肺腎腦中均有吸收，其中阿魏酸AUC在腎臟中最大，以腎臟排泄消除為主。四甲基吡嗪AUC在肝中分布最大，以肝代謝消除為主。在腦中能夠測(cè)得出阿魏酸四甲基吡嗪，揭示了阿魏酸阿魏酸四甲基吡嗪能夠透過(guò)血腦屏障。
　　 FA在心的T1/2為1.89h, 肝為2.09h, 脾為1.12h，肺為0.95h，腎為1.11h，腦為2.14h；。TMP

9、在心的T1/2為0.26h, 肝為0.28h, 脾為0.23h，肺為0h，腎為0.30h，腦為0.35h。試驗(yàn)結(jié)果顯示,阿魏酸在脾，肺，腎臟的半衰期短，在心，肝和腦較長(zhǎng)。四甲基吡嗪的半衰期在心，肝，脾中較短，在腎，腦的半衰期較長(zhǎng)。
　　 FATM在組織內(nèi)的藥物平均駐留時(shí)間（MRT）：四甲基吡嗪（TMP）在各組織的達(dá)峰時(shí)間約0.5h。FA在心的MRT為2.08h, 肝為2.52h, 脾為1.59h，肺為1.49h，腎為1.74h，

10、腦為3.04h；。TMP在心的MRT為0.64h, 肝為0.62h, 脾為0.62h，肺為0h，腎為0.69h，腦為0.78h。試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿魏酸在各組織的消除速度依次為肺、脾、腎、心、肝和腦，TMP 則為肝、脾、心、腎和腦。
　　 本工作建立了采用紫外分光光度法測(cè)定阿魏酸四甲基吡嗪片的體外分析方法。對(duì)阿魏酸四甲基吡嗪片在不同介質(zhì)中的溶解度及穩(wěn)定性進(jìn)行測(cè)定；并建立體外溶出度考察方法。
　　 本工作通過(guò)工藝優(yōu)化建立了阿魏

11、酸四甲基吡嗪片的制備方法。阿魏酸四甲基吡嗪片規(guī)格為100mg/片。采用10％pvp75％乙醇為黏合劑。通過(guò)正交設(shè)計(jì)優(yōu)化片劑處分工藝，結(jié)果為：淀粉為FATM的100％（w/w），微晶纖維素為FATM的20％（w/w），片重約為0.22g/片。分別對(duì)顆粒的流動(dòng)性、水分和臨界濕度等工藝參數(shù)進(jìn)行考察。
　　 阿魏酸四甲基吡嗪片的重量差異,脆碎度和溶出度考察符合要求。
　　 熱分析法研究阿魏酸四甲基吡嗪顆粒的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。采用Kis